Zinctillskott och infektioner hos äldre medicinpatienter (ZOOM OUT)

Studiens syfte Äldre personer har en ökad risk för mikronäringsbrister, inklusive zink, på grund av bristande matintag. Zinkbrist är känd för att öka mottagligheten för infektioner, vilket ytterligare förvärrar äldre personers sårbarhet för hälsokomplikationer. Infektioner är vanliga bland äldre personer och är en av de främsta orsakerna till akuta sjukhusinläggningar och återinläggningar [1,2] Hypotesen är att zinktillskott för äldre akut inlagda medicinpatienter kan öka antalet dagar levande och utanför sjukhus oavsett baslinjenivå av plasmakoncentration av zink.

Mål:

Primärt mål: Att testa om zinktillskott en gång dagligen i 12 månader kan öka antalet dagar levande och utanför sjukhus hos äldre akuta medicinpatienter.

Sekundära mål: Att utvärdera om zinktillskott en gång dagligen kan minska antibiotikaanvändning, återinläggningar och dödlighet under uppföljningsperioden på 12 månader.

Metod Denna studie är en klusterrandomiserad kontrollerad studie. Totalt 8000 patienter kommer att inkluderas och delas in i tre grupper. Patienter ≥ 65 år, som kommer till medicinska akutmottagningen på Herlevs sjukhus och som uppfyller inklusionskriterierna, kommer att erbjudas att delta i studien. En automatisk popup i patientens journal kommer att dyka upp i tidsblock och kommer att slumpmässigt tilldela patienter till intervention med zinktillskott (intervention n = 1000), rekommendation av zinktillskott (rekommendation n = 3000) eller kontroll (n = 4000), oavsett plasmakoncentration av zink vid inläggning. Den behandlande läkaren kommer att bedöma om patienten är berättigad och inkludera patienten i studien.

Mätningar och insamling av kliniska data Data om återinläggningar och dödlighet kommer att samlas in från den elektroniska journalen EPIC (Sundhedsplatformen). Data om ordinerade antibiotika kommer att hämtas från det danska nationella receptregistret. Antibiotikarecept inom 15 dagar kommer att betraktas som en enda behandling, som beskrivits i en tidigare studie [17].

Forskningsplan Projekt "ZOOM" kommer att ingå i ett doktorandprogram. Inkludering förväntas börja i februari 2026. Inkluderingsperioden förväntas sträcka sig över 12 månader, följt av en interventionsperiod på 12 månader. Följaktligen slutar interventionsperioden i januari 2028.

Bedömning av följsamhet För att minimera slöseri med zinktillskott kommer patienter i interventionsgruppen att kontaktas var 3:e månad för att bedöma behovet av ytterligare zinkförsörjning, vilket kommer att spegla följsamheten av interventionen.

Statistiska överväganden

1. Styrkekalkylering Inga tillgängliga data finns för att uppskatta den primära slutpunkten av dagar levande och utanför sjukhus 12 månader efter akut sjukhusinläggning av äldre medicinpatienter. Emellertid fann en tidigare studie som undersökte detta för patienter med non-STEMI ett medelvärde (SD) på 273 (123) dagar [21]. Antagande att zinktillskott kan öka dagar levande och utanför sjukhuset med 3% (8 dagar), uppskattade vi en stickprovsstorlek på cirka 7422 patienter (3712 i varje arm), med en uppskattad styrka på 80%, 2-sidig α-nivå på 0,05. På grund av en uppskattad förlust till uppföljning på cirka 10% strävar vi efter att rekrytera 8000 patienter till studien. Vi planerar att randomisera deltagare till tre grupper: intervention, rekommendation och kontroll. Emellertid kommer interventions- och rekommendationsgruppen att betraktas som en enda grupp för analys. Vi planerar att inkludera patienter under en 1-årig studieperiod. Cirka 16.900 äldre patienter (≥ 65 år) läggs in på medicinska akutmottagningen, Herlevs sjukhus varje år.
2. Plan för statistisk analys av data Kategoriska variabler kommer att jämföras med Chi-två-test där lämpligt; annars kommer Fishers exakta test att användas. Beskrivande analyser av kontinuerliga variabler kommer att utföras med Wilcoxon rank sum test. Binära utfall kommer att analyseras med logistisk regression och presenteras som oddsförhållanden (OR) och 95% konfidensintervall (CI). Överlevnad (OS) kommer att analyseras med Kaplan-Meier-estimatorn; hazardkvoter (HR) och 95% CI kommer att uppskattas med Cox proportional hazards regression. Den primära slutpunkten (Dagar levande och utanför sjukhus) kommer att jämföras som en kontinuerlig variabel mellan de två grupperna med variansanalys (ANOVA).

Risker, biverkningar och nackdelar

a. Säkerhetsåtgärder som minimerar smärta, obehag, rädsla och andra risker Alla patienter kommer att få standardbehandling under och efter sjukhusvistelsen. Interventionsgruppen får en kapsel med 22 mg zinksulfat en gång dagligen i 12 månader. Denna dos baseras på en bedömning av att uppnå effektivitet i att minska infektioner [18,19], förbättra immunfunktionen [22,23], samtidigt som den är säker, utan allvarliga biverkningar [17,24-31]. Dosen är långt från den toxiska zinknivån på 1-2 gram per dag, [11] utan risk för allvarliga biverkningar [24-28,30,32] och under U.S. Food and Drug Administrations gräns (40 mg/dag) [33]. Biverkningar av zink i doser runt 22 mg dagligen är milda och består oftast av gastrointestinala symptom (illamående, magbesvär, yrsel) och torr mun [30,34]. I en nyligen publicerad Cochrane-översikt var det inte möjligt att skilja mellan biverkningar orsakade av zinktillskott och händelser orsakade av själva förkylningen (t.ex. huvudvärk) [35].

Kronisk zinktoxicitet leder till kopparbrist med effekter på benmärgen (granulocytopeni, sideroblastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom) och neurologiska effekter (stigande, sensorimotoriskt polyneuropatisyndrom) [9,11,25,36]. Kopparbrist är den allvarligaste biverkningen av långvarig zinköverdos [9]. Den dagliga zinkdosen på 45 mg har tidigare visats vara säker i en frisk kohort av äldre personer; genom att inte minska plasmakoppar och samtidigt minskade zinktillskottet signifikant antalet infektioner [17]. Zink anses i allmänhet inte vara cancerframkallande. En 30-årig uppföljningsstudie visade att lågt zinkintag < 9mg/dag kan öka risken för prostatacancer, medan extremt höga doser > 75 mg/dag och långvarigt tillskott kan öka risken för aggressiv prostatacancer [37].

Information från patientjournaler Vi kommer inte att använda journaler utan samtycke.

Specifik information kommer att samlas in för genomförande av försöket:

• Ålder, för att utvärdera om vissa åldersgrupper kan dra mer nytta av zinktillskott än andra.
• Resultat av rutinblodparametrar (CRP, neutrofiler, leukocyter, trombocyter, hemoglobin, elektrolyter, kreatinin, eGFR, leverenzymer, lipider, HbA1c)
• Vikt, längd
• Demografiska data
• Resultat av rutinmässigt bedömd Clinical Frailty Scale
• Sjukdomshistorik och antalet ICD-10 utskrivningsdiagnoser 5 år före inläggning, för att bedöma komorbiditet.
• Antal läkemedel och typ av läkemedel vid inläggning, för att utvärdera polyfarmaci
• Längd på sjukhusvistelse
• Återinläggning, orsak och antal inlagda dagar inom 6 och 12 månader
• Antibiotikaanvändning inom 6 och 12 månader
• Dödsdatum och orsak eller uppföljningsdag om vid liv 12 månader efter inkludering

Behandling av personuppgifter i projektet Data kommer att hanteras i enlighet med dataskyddsförordningen och dataskyddslagen. Studien är godkänd av den danska nationella etikprövningsnämnden för medicinsk forskning (VMK) och den danska datatilsynen, före inkludering av patienter. Data kommer att lagras upp till 5 år efter studiens slut.

Patientavbrott Avbrott kan ske om deltagaren drar tillbaka sitt samtycke att delta i studien och/eller drar tillbaka sitt samtycke för användning av deras data. Om en deltagare drar tillbaka sitt samtycke kommer de inte att inkluderas i studien och deras data kommer inte att lagras eller analyseras. Information relaterad till återkallelse kommer att erhållas via "Sundhedsplatformen". Deltagaren kommer att informeras om att de kan återkalla sitt samtycke när som helst. Deltagare kommer att få ett digitalt brev två veckor efter utskrivning som beskriver deras deltagande i studien och informerar om deras rätt att återkalla samtycke.

Rekrytering av deltagare och informerat samtycke

a. Rekrytering av deltagare Detta är ett klusterrandomiserat försök, där varje kluster består av tid. Den behandlande läkaren kommer att bedöma om patienten är berättigad (inga av exklusionskriterierna finns) och sedan inkludera patienten.