Zinksuppletie en infecties bij oudere medische patiënten (ZOOM OUT)

Studiedoel Oudere volwassenen hebben een verhoogd risico op micronutriëntentekorten, waaronder zink, vanwege beperkte voedselinname. Zinktekort staat bekend om de vatbaarheid voor infecties te vergroten, wat de kwetsbaarheid van oudere volwassenen voor gezondheidscomplicaties verder verergert. Infecties komen vaak voor bij oudere volwassenen en zijn een belangrijke oorzaak van acute ziekenhuisopnames en heropnames [1,2]. De hypothese is dat zinksuppletie voor oudere acuut opgenomen medische patiënten de Dagen Levend en Buiten het Ziekenhuis kan verhogen, ongeacht het basisplasmazinkniveau.

Doelstellingen:

Primaire doelstelling: Testen bij oudere acute medische patiënten of zinksuppletie eenmaal daags gedurende 12 maanden de Dagen Levend en Buiten het Ziekenhuis kan verhogen.

Secundaire doelstellingen: Evalueren of zinksuppletie eenmaal daags het antibioticagebruik, heropnames en sterfte tijdens de 12-maanden follow-upperiode kan verminderen.

Methode Deze studie is een cluster gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. In totaal worden 8000 patiënten geïncludeerd en verdeeld in drie groepen. Patiënten ≥ 65 jaar, die naar de Medische Spoedeisende Hulp van Herlev Ziekenhuis komen en voldoen aan de inclusiecriteria, krijgen de mogelijkheid deel te nemen aan de studie. Een automatische pop-up in het patiëntendossier verschijnt in blokken tijd en wijst patiënten willekeurig toe aan interventie met zinksuppletie (interventie n = 1000), aanbeveling van zinksuppletie (aanbeveling n = 3000) of controle (n = 4000), ongeacht de plasmakinkniveaus bij opname. De behandelend arts beoordeelt of de patiënt in aanmerking komt en neemt de patiënt op in de studie.

Metingen en verzameling van klinische gegevens Gegevens over heropnames en sterfte worden verzameld uit het elektronisch patiëntendossier EPIC (Sundhedsplatformen). Gegevens over voorgeschreven antibiotica worden gehaald uit het Deense Nationale Receptregister. Antibioticavoorschriften binnen 15 dagen worden beschouwd als een enkele behandeling, zoals beschreven in een eerdere studie [17].

Onderzoeksplan Project "ZOOM" wordt opgenomen in een PhD-programma. Inclusie wordt verwacht te beginnen in februari 2026. De inclusieperiode zal naar verwachting 12 maanden duren, gevolgd door een interventieperiode van 12 maanden. Dientengevolge eindigt de interventieperiode in januari 2028.

Beoordeling van therapietrouw Om verspilling van zinksupplementen te minimaliseren, worden patiënten in de interventiegroep elke 3 maanden gecontacteerd om de verdere behoefte aan zinklevering te beoordelen, wat de therapietrouw van de interventie zal weerspiegelen.

Statistische overwegingen

1. Powerberekening Er zijn geen beschikbare gegevens om het primaire eindpunt van Dagen Levend en Buiten het Ziekenhuis 12 maanden na acute ziekenhuisopname van oudere medische patiënten te schatten. Echter, een eerdere studie die dit onderzocht voor patiënten met non-STEMI vond een gemiddelde (SD) van 273 (123) dagen [21]. Uitgaande van dat zinksuppletie de dagen levend en buiten het ziekenhuis met 3% (8 dagen) kan verhogen, schatten we een steekproefomvang van ongeveer 7422 patiënten (3712 in elke arm), met een geschatte power van 80%, 2-zijdig α-niveau van 0,05. Vanwege een geschatte uitval van ongeveer 10%, streven we ernaar 8000 patiënten in de studie op te nemen. We plannen deelnemers willekeurig in drie groepen te verdelen: interventie, aanbeveling en controle. Echter, de interventie- en aanbevelingsgroep worden voor analyse als één groep beschouwd. We plannen patiënten op te nemen gedurende een 1-jarige studieperiode. Ongeveer 16.900 oudere patiënten (≥ 65 jaar) worden jaarlijks opgenomen op de Medische Spoedeisende Hulp, Herlev Ziekenhuis.
2. Plan voor statistische analyse van gegevens Categorische variabelen worden vergeleken met de Chi-kwadraattoets waar passend; anders wordt de exacte toets van Fisher gebruikt. Beschrijvende analyses van continue variabelen worden uitgevoerd met de Wilcoxon-rangsumtoets. Binaire uitkomsten worden geanalyseerd met logistische regressie en gepresenteerd als odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's). Algehele overleving (OS) wordt geanalyseerd met de Kaplan-Meier-schatter; hazard ratio's (HR's) en 95% BI's worden geschat met Cox proportionele gevarenregressie. Het primaire eindpunt (Dagen Levend en Buiten het Ziekenhuis) wordt als continue variabele vergeleken tussen de twee groepen met behulp van de variantieanalysetest.

Risico's, bijwerkingen en nadelen

a. Veiligheidsmaatregelen die pijn, ongemak, angst en andere risico's minimaliseren Alle patiënten krijgen standaardbehandeling tijdens en na ziekenhuisopname. De interventiegroep krijgt één capsule van 22 mg zinksulfaat eenmaal daags gedurende 12 maanden. Deze dosis is gebaseerd op een beoordeling om effectiviteit te bereiken in het verminderen van infecties [18,19], immuunfunctie te verbeteren [22,23], terwijl het ook veilig is, zonder ernstige bijwerkingen [17,24-31]. De dosis ligt ver verwijderd van het toxische zinkniveau van 1-2 gram per dag, [11] zonder risico op ernstige bijwerkingen [24-28,30,32] en onder de U.S. Food and Drug Administration (40 mg/dag) [33]. Bijwerkingen van zink in doses rond 22 mg per dag zijn mild en bestaan meestal uit gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, maagklachten, duizeligheid) en droge mond [30,34]. In een recent Cochrane-review was het niet mogelijk om onderscheid te maken tussen bijwerkingen veroorzaakt door zinksuppletie en gebeurtenissen veroorzaakt door de verkoudheid zelf (bijv. hoofdpijn) [35].

Chronische zinktoxiciteit leidt tot kopertekort met beenmerg (granulocytopenie, sideroblastaire anemie, myelodysplastisch syndroom) en neurologische effecten (oplopend, sensomotorisch polyneuropathiesyndroom) [9,11,25,36]. Kopertekort is de meest ernstige bijwerking van langdurige zinkoverdosis [9]. De dagelijkse zinkdosis van 45 mg is eerder veilig gebleken in een gezonde cohort van oudere volwassenen; door het plasma-koper niet te verminderen en tegelijkertijd verminderde de zinksuppletie significant het aantal infecties [17]. Zink wordt over het algemeen niet als kankerverwekkend beschouwd. Een 30-jarige follow-upstudie toonde aan dat lage zinkinname < 9 mg/dag het risico op prostaatkanker kan verhogen, terwijl extreem hoge doses > 75 mg/dag en langdurige suppletie het risico op agressieve prostaatkanker kunnen verhogen [37].

Informatie uit patiëntendossiers We gebruiken geen medische dossiers zonder toestemming.

Specifieke informatie wordt verzameld voor implementatie van de trial:

• Leeftijd, om te evalueren of bepaalde leeftijdsgroepen meer baat kunnen hebben bij zinksuppletie dan andere.
• Resultaten van routinematige bloedparameters (CRP, neutrofielen, leukocyten, bloedplaatjes, hemoglobine, elektrolyten, creatinine, eGFR, leverenzymen, lipiden, HbA1c)
• Gewicht, lengte
• Demografische gegevens
• Resultaten van routinematig beoordeelde Clinical Frailty Scale
• Ziektegeschiedenis en het aantal ICD-10 ontslagdiagnoses 5 jaar voor opname, om comorbiditeit te beoordelen.
• Aantal medicijnen en type medicatie bij opname, om polyfarmacie te evalueren
• Duur van ziekenhuisopname
• Heropname, oorzaak en aantal opnamedagen binnen 6 en 12 maanden
• Antibioticagebruik binnen 6 en 12 maanden
• Datum van overlijden en oorzaak of dag van follow-up indien levend op 12 maanden na inclusie

Verwerking van persoonsgegevens in het project Gegevens worden verwerkt in overeenstemming met de Algemene Verordening Gegevensbescherming en de Wet bescherming persoonsgegevens. De studie is goedgekeurd door de Deense Nationale Medisch-Ethische Commissie (VMK) en het Deense Gegevensbeschermingsagentschap, vóór inclusie van patiënten. Gegevens worden bewaard tot 5 jaar na afloop van de studie.

Patiëntstop Staken kan plaatsvinden als de deelnemer toestemming intrekt voor deelname aan de studie en/of toestemming voor het gebruik van hun gegevens. Als een deelnemer zijn toestemming intrekt, wordt hij niet opgenomen in de studie en worden zijn gegevens niet opgeslagen of geanalyseerd. Informatie met betrekking tot intrekking wordt verkregen via "Sundhedsplatformen". De deelnemer wordt geïnformeerd dat hij zijn toestemming te allen tijde kan intrekken. Deelnemers ontvangen twee weken na ontslag een digitale brief waarin hun deelname aan de studie wordt beschreven en hen wordt geïnformeerd over hun recht om toestemming in te trekken.

Werving van deelnemers en geïnformeerde toestemming

a. Werving van deelnemers Dit is een cluster gerandomiseerde trial, waarbij elk cluster uit tijd bestaat. De behandelend arts beoordeelt of de patiënt in aanmerking komt (geen van de exclusiecriteria is aanwezig) en neemt vervolgens de patiënt op.