Zinktilskud og infektioner hos ældre medicinske patienter (ZOOM OUT)

Studiets formål Ældre voksne har en øget risiko for mikronæringsstoffmangel, herunder zink, på grund af sparsom madindtag. Zinkmangel er kendt for at øge modtageligheden for infektioner, hvilket yderligere forværrer ældre voksnes sårbarhed over for helbredskomplikationer. Infektioner er almindelige blandt ældre voksne og er en af de førende årsager til akutte hospitalsindlæggelser og genindlæggelser [1,2] Hypotesen er, at zinksupplementering til ældre akut indlagte medicinske patienter kan øge Dage i Live og uden for Hospital uanset basisniveauet af plasma zink.

Mål:

Primært mål: At teste hos ældre akutte medicinske patienter om zinksupplementering en gang dagligt i 12 måneder kan øge Dage i Live og uden for Hospital.

Sekundære mål: At evaluere om zinksupplementering en gang dagligt kan reducere antibiotikabrug, genindlæggelser og dødelighed i løbet af de 12 måneders opfølgning.

Metode Dette studie er et klynge-randomiseret kontrolleret forsøg. I alt 8000 patienter vil blive inkluderet og opdelt i tre grupper. Patienter ≥ 65 år, som kommer til Medicinsk Akutmodtagelse på Herlev Hospital, og som opfylder inklusionskriterierne, vil blive tilbudt deltagelse i studiet. En automatisk pop-up i patientens journal vil vises i tidsblokke og vil tilfældigt tildele patienter til intervention med zinksupplementering (intervention n = 1000), anbefaling af zinksupplementering (anbefaling n = 3000) eller kontrol (n = 4000), uanset plasmaniveauet af zink ved indlæggelsen. Den behandlende læge vil vurdere om patienten er egnet og inkludere patienten i studiet.

Målinger og indsamling af kliniske data Data om genindlæggelser og dødelighed vil blive indsamlet fra den elektroniske patientjournal EPIC (Sundhedsplatformen). Data om ordinerede antibiotika vil blive hentet fra Det Nationale Receptregister. Antibiotikarecepter inden for 15 dage vil blive betragtet som en enkelt behandling, som beskrevet i et tidligere studie [17].

Forskningsplan Projektet "ZOOM" vil blive inkluderet i et ph.d.-program. Inklusion forventes at starte i februar 2026. Inklusionsperioden forventes at spænde over 12 måneder, efterfulgt af en 12-måneders interventionsperiode. Følgelig slutter interventionsperioden i januar 2028.

Vurdering af overholdelse For at minimere spild af zinksupplementer vil patienter i interventionsgruppen blive kontaktet hver 3. måned for at vurdere yderligere behov for zinkforsyning, hvilket vil afspejle overholdelsen af interventionen.

Statistiske overvejelser

1. Powerberegning Der findes ingen tilgængelige data til at estimere det primære endepunkt Dage i Live og uden for Hospital 12 måneder efter akut hospitalsindlæggelse af ældre medicinske patienter. Imidlertid fandt et tidligere studie, der undersøgte dette for patienter med non-STEMI, et gennemsnit (SD) på 273 (123) dage [21]. Under antagelse af at zinksupplementering kan øge dage i live og uden for hospitalet med 3% (8 dage), estimerede vi en stikprøvestørrelse på ca. 7422 patienter (3712 i hver arm), med en estimeret styrke på 80%, 2-sidet α-niveau på 0,05. På grund af en estimeret rate for tab til opfølgning på ca. 10 %, sigter vi mod at rekruttere 8000 patienter til studiet. Vi planlægger at randomisere deltagere i tre grupper: intervention, anbefaling og kontrol. Dog vil interventions- og anbefalingsgruppen blive betragtet som en enkelt gruppe til analyse. Vi planlægger at inkludere patienter i løbet af en 1-årig studieperiode. Omkring 16.900 ældre patienter (≥ 65 år) bliver indlagt på Medicinsk Akutmodtagelse, Herlev Hospital hvert år.
2. Plan for statistisk analyse af data Kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Chi-i-anden test, hvor det er passende; ellers vil Fishers eksakte test blive brugt. Beskrivende analyser af kontinuerte variabler vil blive udført ved hjælp af Wilcoxons rangsumtest. Binære udfald vil blive analyseret ved logistisk regression og præsenteret som odds ratioer (OR'er) og 95% konfidensintervaller (CIs). Samlet overlevelse (OS) vil blive analyseret ved Kaplan-Meier-estimatoren; hazard ratioer (HR'er) og 95% CIs vil blive estimeret ved Cox proportional hazards-regression. Det primære endepunkt (Dage i Live og uden for Hospital) vil blive sammenlignet som en kontinuert variabel mellem de to grupper ved hjælp af variansanalysetesten.

Risici, bivirkninger og ulemper

a. Sikkerhedsforanstaltninger, der minimerer smerte, ubehag, frygt og andre risici Alle patienter vil modtage standardbehandling under og efter hospitalsindlæggelsen. Interventionsgruppen modtager en kapsel med 22 mg zinksulfat en gang dagligt i 12 måneder. Denne dosis er baseret på en vurdering af at opnå effekt i reduktion af infektioner [18,19], forbedre immunfunktion [22,23], samtidig med at den er sikker, uden alvorlige bivirkninger [17,24-31]. Dosis er langt fra det toksiske zinkniveau på 1-2 gram pr. dag, [11] uden risiko for alvorlige bivirkninger [24-28,30,32] og under U.S. Food and Drug Administration (40 mg/dag) [33]. Bivirkninger af zink i doser omkring 22 mg dagligt er milde og består oftest af gastrointestinale symptomer (kvalme, mavebesvær, svimmelhed) og mundtørhed [30,34]. I en ny Cochrane-gennemgang var det ikke muligt at skelne mellem bivirkninger forårsaget af zinksupplementering og begivenheder forårsaget af forkølelsen selv (f.eks. hovedpine) [35].

Kronisk zinktoksicitet fører til kobbermangel med knoglemarv (granulocytopeni, sideroblastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom) og neurologiske effekter (stigende, sensorimotorisk polyneuropatisyndrom) [9,11,25,36]. Kobbermangel er den mest alvorlige bivirkning af langvarig zinkoverdosis [9]. Den daglige zinkdosis på 45 mg er tidligere vist at være sikker i en rask kohorte af ældre voksne; ved ikke at reducere plasma-kobber og samtidig reducerede zinksupplementeringen signifikant antallet af infektioner [17]. Zink betragtes generelt ikke som cancerfremkaldende. Et 30-årigt opfølgningsstudie viste, at lav zinkindtag < 9mg/dag kan øge risikoen for prostatakræft, hvorimod ekstremt høje doser på > 75 mg/dag og langvarig supplementering kunne øge risikoen for aggressiv prostatakræft [37].

Information fra patientjournaler Vi vil ikke bruge patientjournaler uden samtykke.

Specifik information vil blive indsamlet til implementering af forsøget:

• Alder, for at vurdere om visse aldersgrupper kunne drage større fordel af zinksupplementering end andre.
• Resultater af rutinemæssige blodparametre (CRP, neutrofiler, leukocytter, trombocytter, hæmoglobin, elektrolytter, kreatinin, eGFR, leverenzymer, lipider, HbA1c)
• Vægt, højde
• Demografiske data
• Resultater af rutinemæssigt vurderet Clinical Frailty Scale
• Sygdomshistorie og antallet af ICD-10 udskrivelsesdiagnoser 5 år før indlæggelsen, for at vurdere komorbiditet.
• Antal lægemidler og type lægemiddel ved indlæggelsen, for at evaluere polyfarmaci
• Længde af hospitalsindlæggelse
• Genindlæggelse, årsag og antal indlagte dage inden for 6 og 12 måneder
• Antibiotikabrug inden for 6 og 12 måneder
• Dødsdato og årsag eller dag for opfølgning, hvis i live 12 måneder efter inklusion

Behandling af personoplysninger i projektet Data vil blive håndteret i overensstemmelse med Databeskyttelsesforordningen og Databeskyttelsesloven. Studiet er godkendt af Den Nationale Videnskabsetiske Komité for Sundhedsvidenskab (VMK) og Datatilsynet, før inklusion af patienter. Data vil blive opbevaret i op til 5 år efter afslutningen af studiet.

Patientudtræden Udtræden kan forekomme, hvis deltageren trækker samtykket til at deltage i studiet tilbage og/eller trækker samtykket til brug af deres data tilbage. Hvis en deltager trækker deres samtykke tilbage, vil de ikke blive inkluderet i studiet, og deres data vil ikke blive gemt eller analyseret. Information relateret til tilbagetrækning vil blive indhentet via "Sundhedsplatformen". Deltageren vil blive informeret om, at de kan tilbagetrække deres samtykke til enhver tid. Deltagere vil modtage et digitalt brev to uger efter udskrivelsen, der beskriver deres deltagelse i studiet og informerer dem om deres ret til at tilbagetrække samtykke.

Rekruttering af deltagere og informeret samtykke

a. Rekruttering af deltagere Dette er et klynge-randomiseret forsøg, hvor hver klynge består af tid. Den behandlende læge vil vurdere om patienten er egnet (ingen af eksklusionskriterierne er til stede) og derefter inkludere patienten.