锌补充剂与老年内科患者的感染 (ZOOM OUT)

研究目的 老年人由于食物摄入不足，面临微量营养素缺乏的风险增加，包括锌缺乏。 已知锌缺乏会增加感染易感性，进一步加剧老年人对健康并发症的脆弱性。 感染在老年人中很常见，是急性住院和再入院的主要原因[1,2]。假设是，无论基线血浆锌水平如何，为老年急性内科住院患者补充锌可以增加“存活且未住院天数”。

目标：

主要目标：在老年急性内科患者中测试，每日一次补充锌持续12个月是否能增加“存活且未住院天数”。

次要目标：评估每日一次补充锌在12个月的随访期内是否能减少抗生素使用、再入院率和死亡率。

方法 本研究是一项整群随机对照试验。 总共将纳入8000名患者，并分为三组。 年龄≥65岁，来到Herlev医院急诊内科，且符合纳入标准的患者将被邀请参与研究。 患者电子病历中将按时间段随机弹出提示，随机将患者分配至接受锌补充剂干预（干预组 n = 1000）、推荐锌补充剂（推荐组 n = 3000）或对照组（n = 4000），不考虑入院时的血浆锌水平。 主治医生将评估患者是否符合条件，并将其纳入研究。

测量和临床数据收集 再入院和死亡率数据将从电子病历系统EPIC（Sundhedsplatformen）中收集。抗生素处方数据将从丹麦国家处方登记处提取。 15天内的抗生素处方将被视为单一疗程，如先前研究所述[17]。

研究计划 项目“ZOOM”将纳入一个博士项目。 预计纳入工作将于2026年2月开始。 纳入期预计持续12个月，随后是12个月的干预期。 因此，干预期于2028年1月结束。

依从性评估 为尽量减少锌补充剂的浪费，将每3个月联系干预组患者一次，以评估是否需要继续补充锌，这将反映干预的依从性。

统计学考虑

1. 样本量计算 目前没有可用数据来估计老年内科患者急性住院12个月后的主要终点“存活且未住院天数”。 然而，先前一项针对非ST段抬高型心肌梗死患者的研究发现平均（标准差）为273（123）天[21]。 假设锌补充剂能将“存活且未住院天数”增加3%（8天），我们估计样本量约为7422名患者（每组3712名），预计把握度为80%，双侧α水平为0.05。 由于预计失访率约为10%，我们计划在研究中纳入8000名患者。 我们计划将参与者随机分为三组：干预组、推荐组和对照组。 但在分析时，干预组和推荐组将被视为一个整体。 我们计划在1年的研究期内纳入患者。 Herlev医院急诊内科每年约有16,900名老年患者（≥65岁）住院。
2. 数据分析计划 分类变量将在适当时使用卡方检验进行比较；否则，将使用Fisher精确检验。 连续变量的描述性分析将使用Wilcoxon秩和检验进行。 二元结局将通过逻辑回归分析，并以比值比和95%置信区间表示。 总生存期将通过Kaplan Meier估计器分析；风险比和95%置信区间将通过Cox比例风险回归估计。 主要终点（存活且未住院天数）将作为连续变量，使用方差分析检验在两组之间进行比较。

风险、不良事件和缺点

a. 减轻疼痛、不适、恐惧和其他风险的安全措施 所有患者在住院期间和出院后都将接受标准治疗。 干预组每天服用一粒22毫克硫酸锌胶囊，持续12个月。 该剂量基于实现减少感染[18,19]、改善免疫功能[22,23]的疗效评估，同时也确保安全，无严重不良反应[17,24-31]。 该剂量远低于每日1-2克的毒性锌水平[11]，无严重不良反应风险[24-28,30,32]，且低于美国食品药品监督管理局规定的上限（40毫克/天）[33]。 每日约22毫克剂量的锌的不良反应轻微，最常见的是胃肠道症状（恶心、胃部不适、头晕）和口干[30,34]。 在最近的一项Cochrane综述中，无法区分锌补充剂引起的不良反应与感冒本身引起的不良反应（例如头痛）[35]。

慢性锌毒性会导致铜缺乏，伴有骨髓（粒细胞减少症、铁粒幼细胞性贫血、骨髓增生异常综合征）和神经系统影响（上行性感觉运动性多发性神经病综合征）[9,11,25,36]。 铜缺乏是长期锌过量的最严重不良事件[9]。 先前研究表明，每日45毫克锌剂量在健康的老年人群中是安全的；未降低血浆铜水平，同时锌补充剂显著减少了感染次数[17]。 通常认为锌不具有致癌性。 一项30年随访研究表明，低锌摄入量（<9毫克/天）可能增加前列腺癌风险，而极高剂量（>75毫克/天）和长期补充可能增加侵袭性前列腺癌风险[37]。

来自患者病历的信息 未经同意，我们不会使用病历。

为实施试验将收集以下具体信息：

• 年龄，以评估特定年龄组是否可能从锌补充剂中获益更多。
• 常规血液参数结果（C反应蛋白、中性粒细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、电解质、肌酐、估算肾小球滤过率、肝酶、血脂、糖化血红蛋白）
• 体重、身高
• 人口统计数据
• 常规评估的临床衰弱量表结果
• 疾病史和入院前5年的ICD-10出院诊断数量，以评估合并症。
• 入院时的药物数量和类型，以评估多重用药
• 住院时长
• 再入院情况、原因以及6个月和12个月内的住院天数
• 6个月和12个月内的抗生素使用情况
• 死亡日期和原因，或纳入后12个月仍存活的随访日期

项目中的个人数据处理 数据将按照《通用数据保护条例》和《数据保护法》处理。 在纳入患者之前，该研究已获得丹麦国家医学研究伦理委员会和丹麦数据保护局的批准。 数据将在研究结束后保存5年。

患者退出 如果参与者撤回参与研究的同意和/或撤回使用其数据的同意，则可能发生退出。 如果参与者撤回同意，他们将不被纳入研究，其数据将不被存储或分析。 与退出相关的信息将通过“Sundhedsplatformen”获取。 将告知参与者他们可以随时撤回同意。 参与者将在出院两周后收到一封数字信件，描述他们参与研究的情况并告知他们撤回同意的权利。

参与者招募和知情同意

a. 参与者招募 这是一项整群随机试验，每个群组由时间段组成。 主治医生将评估患者是否符合条件（无任何排除标准），然后纳入患者。