Zink-Supplementierung und Infektionen bei älteren medizinischen Patienten (ZOOM OUT)

Studienziel Ältere Erwachsene haben ein erhöhtes Risiko für Mikronährstoffmängel, einschließlich Zink, aufgrund geringer Nahrungsaufnahme. Zinkmangel erhöht bekanntermaßen die Anfälligkeit für Infektionen, was die Anfälligkeit älterer Erwachsener für Gesundheitskomplikationen weiter verschlimmert. Infektionen sind bei älteren Erwachsenen häufig und eine der Hauptursachen für akute Krankenhauseinweisungen und Wiederaufnahmen [1,2]. Die Hypothese ist, dass Zinksupplementierung bei älteren akut aufgenommenen medizinischen Patienten die Tage lebend und außerhalb des Krankenhauses erhöhen kann, unabhängig vom basalen Plasmazinkspiegel.

Ziele:

Primäres Ziel: Bei älteren akuten medizinischen Patienten zu testen, ob Zinksupplementierung einmal täglich über 12 Monate die Tage lebend und außerhalb des Krankenhauses erhöhen kann.

Sekundäre Ziele: Zu bewerten, ob Zinksupplementierung einmal täglich den Antibiotikagebrauch, Wiederaufnahmen und die Sterblichkeit während der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit reduzieren kann.

Methode Diese Studie ist eine cluster-randomisierte kontrollierte Studie. Insgesamt werden 8000 Patienten eingeschlossen und in drei Gruppen aufgeteilt. Patienten ≥ 65 Jahre, die in die Notaufnahme des Herlev-Krankenhauses kommen und die Einschlusskriterien erfüllen, wird die Teilnahme an der Studie angeboten. Ein automatisches Pop-up in der Patientenakte wird in Zeitblöcken erscheinen und Patienten zufällig der Intervention mit Zinksupplementierung (Intervention n = 1000), der Empfehlung von Zinksupplementierung (Empfehlung n = 3000) oder der Kontrolle (n = 4000) zuweisen, unabhängig von den Plasmazinkspiegeln bei Aufnahme. Der behandelnde Arzt wird beurteilen, ob der Patient geeignet ist, und den Patienten in die Studie aufnehmen.

Messungen und Erhebung klinischer Daten Daten zu Wiederaufnahmen und Mortalität werden aus der elektronischen Patientenakte EPIC (Sundhedsplatformen) erhoben. Daten zu verschriebenen Antibiotika werden aus dem dänischen nationalen Verschreibungsregister gezogen. Antibiotikaverschreibungen innerhalb von 15 Tagen werden als eine einzelne Behandlung betrachtet, wie in einer früheren Studie beschrieben [17].

Forschungsplan Projekt "ZOOM" wird in ein PhD-Programm aufgenommen. Die Einschlussphase soll voraussichtlich im Februar 2026 beginnen. Die Einschlussphase wird voraussichtlich 12 Monate dauern, gefolgt von einer 12-monatigen Interventionsphase. Folglich endet die Interventionsphase im Januar 2028.

Bewertung der Compliance Um Verschwendung von Zinkpräparaten zu minimieren, werden Patienten in der Interventionsgruppe alle 3 Monate kontaktiert, um den weiteren Bedarf an Zinkversorgung zu beurteilen, was die Adhärenz der Intervention widerspiegelt.

Statistische Überlegungen

1. Power-Berechnung Es gibt keine verfügbaren Daten, um den primären Endpunkt Tage lebend und außerhalb des Krankenhauses 12 Monate nach akuter Hospitalisierung älterer medizinischer Patienten zu schätzen. Allerdings fand eine frühere Studie, die dies für Patienten mit Nicht-STEMI untersuchte, einen Mittelwert (SD) von 273 (123) Tagen [21]. Unter der Annahme, dass Zinksupplementierung die Tage lebend und außerhalb des Krankenhauses um 3% (8 Tage) erhöhen kann, schätzten wir eine Stichprobengröße von etwa 7422 Patienten (3712 in jedem Arm) mit einer geschätzten Power von 80%, zweiseitigem α-Niveau von 0,05. Aufgrund einer geschätzten Rate von Verlusten während der Nachbeobachtung von etwa 10 % streben wir an, 8000 Patienten in die Studie einzuschließen. Wir planen, Teilnehmer in drei Gruppen zu randomisieren: Intervention, Empfehlung und Kontrolle. Allerdings werden die Interventions- und Empfehlungsgruppe für die Analyse als eine einzige Gruppe betrachtet. Wir planen, Patienten während einer 1-jährigen Studienphase einzuschließen. Etwa 16.900 ältere Patienten (≥ 65 Jahre) werden jährlich in die Notaufnahme des Herlev-Krankenhauses eingeliefert.
2. Plan für statistische Analyse der Daten Kategorische Variablen werden, falls angemessen, mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen; andernfalls wird der exakte Test nach Fisher verwendet. Deskriptive Analysen kontinuierlicher Variablen werden mit dem Wilcoxon-Rangsummentest durchgeführt. Binäre Endpunkte werden durch logistische Regression analysiert und als Odds Ratios (ORs) und 95%-Konfidenzintervalle (CIs) dargestellt. Das Gesamtüberleben (OS) wird mit dem Kaplan-Meier-Schätzer analysiert; Hazard Ratios (HRs) und 95% CIs werden durch Cox-Proportional-Hazards-Regression geschätzt. Der primäre Endpunkt (Tage lebend und außerhalb des Krankenhauses) wird als kontinuierliche Variable zwischen den beiden Gruppen mit dem Varianzanalysetest verglichen.

Risiken, unerwünschte Ereignisse und Nachteile

a. Sicherheitsmaßnahmen, die Schmerzen, Beschwerden, Angst und andere Risiken minimieren Alle Patienten erhalten während und nach dem Krankenhausaufenthalt eine Standardbehandlung. Die Interventionsgruppe erhält eine Kapsel mit 22 mg Zinksulfat einmal täglich für 12 Monate. Diese Dosis basiert auf einer Bewertung zur Erzielung von Wirksamkeit bei der Reduktion von Infektionen [18,19], Verbesserung der Immunfunktion [22,23], während sie gleichzeitig sicher ist, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen [17,24-31]. Die Dosis liegt weit entfernt vom toxischen Zinkspiegel von 1-2 Gramm pro Tag [11], ohne Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen [24-28,30,32] und unterhalb der US-amerikanischen Food and Drug Administration (40 mg/Tag) [33]. Nebenwirkungen von Zink in Dosen um 22 mg täglich sind mild und bestehen meist aus gastrointestinalen Symptomen (Übelkeit, Magenbeschwerden, Schwindel) und Mundtrockenheit [30,34]. In einem aktuellen Cochrane-Review war es nicht möglich, zwischen Nebenwirkungen durch Zinksupplementierung und Ereignissen durch die Erkältung selbst (z.B. Kopfschmerzen) zu unterscheiden [35].

Chronische Zinktoxizität führt zu Kupfermangel mit Knochenmark- (Granulozytopenie, sideroblastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom) und neurologischen Effekten (aufsteigendes, sensomotorisches Polyneuropathiesyndrom) [9,11,25,36]. Kupfermangel ist die schwerwiegendste Nebenwirkung einer langfristigen Zinküberdosierung [9]. Die tägliche Zinkdosis von 45 mg wurde zuvor in einer gesunden Kohorte älterer Erwachsener als sicher erwiesen; ohne Reduktion des Plasmakupfers und gleichzeitig reduzierte die Zinksupplementierung signifikant die Anzahl der Infektionen [17]. Zink wird allgemein nicht als krebserregend angesehen. Eine 30-jährige Follow-up-Studie zeigte, dass eine niedrige Zinkaufnahme < 9 mg/Tag das Risiko für Prostatakrebs erhöhen könnte, während extrem hohe Dosen von > 75 mg/Tag und langfristige Supplementierung das Risiko für aggressiven Prostatakrebs erhöhen könnten [37].

Informationen aus Patientenakten Wir werden Patientenakten nicht ohne Einwilligung verwenden.

Für die Durchführung der Studie werden spezifische Informationen erhoben:

• Alter, um zu bewerten, ob bestimmte Altersgruppen mehr von Zinksupplementierung profitieren könnten als andere.
• Ergebnisse routinemäßiger Blutparameter (CRP, Neutrophile, Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin, Elektrolyte, Kreatinin, eGFR, Leberenzyme, Lipide, HbA1c)
• Gewicht, Größe
• Demografische Daten
• Ergebnisse der routinemäßig bewerteten Clinical Frailty Scale
• Krankengeschichte und Anzahl der ICD-10-Entlassungsdiagnosen 5 Jahre vor Aufnahme, um Komorbidität zu beurteilen.
• Anzahl der Medikamente und Art der Medikation bei Aufnahme, um Polypharmazie zu bewerten
• Dauer des Krankenhausaufenthalts
• Wiederaufnahme, Grund und Anzahl der aufgenommenen Tage innerhalb von 6 und 12 Monaten
• Antibiotikagebrauch innerhalb von 6 und 12 Monaten
• Datum des Todes und Ursache oder Tag der Nachbeobachtung, falls lebend 12 Monate nach Einschluss

Verarbeitung personenbezogener Daten im Projekt Daten werden gemäß der Datenschutz-Grundverordnung und dem Datenschutzgesetz behandelt. Die Studie ist vor Einschluss von Patienten von der dänischen nationalen medizinischen Forschungsethikkommission (VMK) und der dänischen Datenschutzbehörde genehmigt. Daten werden bis zu 5 Jahre nach Studienende gespeichert.

Patientenabbruch Ein Abbruch kann erfolgen, wenn der Teilnehmer die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie und/oder die Einwilligung zur Nutzung seiner Daten widerruft. Wenn ein Teilnehmer seine Einwilligung widerruft, wird er nicht in die Studie eingeschlossen und seine Daten werden nicht gespeichert oder analysiert. Informationen zum Widerruf werden über "Sundhedsplatformen" eingeholt. Dem Teilnehmer wird mitgeteilt, dass er seine Einwilligung jederzeit widerrufen kann. Teilnehmer erhalten zwei Wochen nach Entlassung einen digitalen Brief, der ihre Teilnahme an der Studie beschreibt und sie über ihr Recht zum Widerruf der Einwilligung informiert.

Rekrutierung von Teilnehmern und informierte Einwilligung

a. Rekrutierung von Teilnehmern Dies ist eine cluster-randomisierte Studie, in der jeder Cluster aus Zeit besteht. Der behandelnde Arzt wird beurteilen, ob der Patient geeignet ist (keine der Ausschlusskriterien liegen vor) und dann den Patienten einschließen.