Suplementace zinkem a infekce u starších pacientů (ZOOM OUT)

Účel studie Starší dospělí mají zvýšené riziko nedostatku mikronutrientů, včetně zinku, kvůli nízkému příjmu potravy. Nedostatek zinku je známý tím, že zvyšuje náchylnost k infekcím, což dále zhoršuje zranitelnost starších dospělých vůči zdravotním komplikacím. Infekce jsou u starších dospělých běžné a jsou jednou z hlavních příčin akutních hospitalizací a opětovných přijetí do nemocnice [1,2]. Hypotézou je, že suplementace zinkem u starších akutně přijatých medicínských pacientů může zvýšit počet Dnů naživu a mimo nemocnici bez ohledu na výchozí hladinu zinku v plazmě.

Cíle:

Primární cíl: Otestovat u starších akutních medicínských pacientů, zda suplementace zinkem jednou denně po dobu 12 měsíců může zvýšit počet Dnů naživu a mimo nemocnici.

Sekundární cíle: Vyhodnotit, zda suplementace zinkem jednou denně může snížit užívání antibiotik, opětovná přijetí do nemocnice a úmrtnost během 12měsíčního sledovacího období.

Metoda Tato studie je klastrová randomizovaná kontrolovaná studie. Bude zahrnuto celkem 8000 pacientů, kteří budou rozděleni do tří skupin. Pacienti ve věku ≥ 65 let, kteří přijdou na oddělení urgentní medicíny v nemocnici Herlev a splňují kritéria pro zařazení, budou požádáni o účast ve studii. V elektronické zdravotní dokumentaci pacienta se v časových blocích objeví automatické vyskakovací okno, které pacienty náhodně přiřadí k intervenci se suplementací zinku (intervence n = 1000), doporučení suplementace zinku (doporučení n = 3000) nebo kontrole (n = 4000), bez ohledu na hladinu zinku v plazmě při přijetí. Lékař posoudí, zda je pacient způsobilý, a zařadí pacienta do studie.

Měření a sběr klinických dat Data o opětovných přijetích a mortalitě budou shromážděna z elektronické zdravotní dokumentace EPIC (Sundhedsplatformen). Data o předepsaných antibiotikách budou čerpána z Dánského národního registru předpisů. Předpisy antibiotik do 15 dnů budou považovány za jednu léčbu, jak je popsáno v předchozí studii [17].

Výzkumný plán Projekt "ZOOM" bude součástí doktorského programu. Zařazování pacientů se očekává od února 2026. Očekává se, že období zařazování bude trvat 12 měsíců, následované 12měsíčním intervenčním obdobím. Intervenční období tedy končí v lednu 2028.

Hodnocení compliance Aby se minimalizovalo plýtvání doplňky zinku, budou pacienti v intervenční skupině kontaktováni každé 3 měsíce, aby bylo posouzeno další potřeba dodávek zinku, což bude odrážet dodržování intervence.

Statistické úvahy

1. Výpočet síly studie Neexistují žádná dostupná data pro odhad primárního cílového ukazatele Dnů naživu a mimo nemocnici 12 měsíců po akutní hospitalizaci starších medicínských pacientů. Nicméně předchozí studie, která to zkoumala u pacientů s non-STEMI, zjistila průměr (SD) 273 (123) dnů [21]. Za předpokladu, že suplementace zinkem může zvýšit počet dnů naživu a mimo nemocnici o 3 % (8 dnů), jsme odhadli velikost vzorku přibližně 7422 pacientů (3712 v každém rameni), s odhadovanou silou 80 %, oboustrannou hladinou významnosti α 0,05. Kvůli odhadované míře ztráty sledování přibližně 10 % plánujeme do studie zařadit 8000 pacientů. Plánujeme randomizovat účastníky do tří skupin: intervence, doporučení a kontrola. Pro analýzu však budou intervence a doporučení považovány za jednu skupinu. Plánujeme zařazovat pacienty během 1letého období studie. Přibližně 16 900 starších pacientů (≥ 65 let) je každoročně hospitalizováno na oddělení urgentní medicíny v nemocnici Herlev.
2. Plán statistické analýzy dat Kategorické proměnné budou porovnávány pomocí chí-kvadrát testu, kde je to vhodné; jinak bude použit Fisherův exaktní test. Deskriptivní analýzy spojitých proměnných budou provedeny pomocí Wilcoxonova testu součtu pořadí. Binární výsledky budou analyzovány logistickou regresí a prezentovány jako poměry šancí (OR) a 95% intervaly spolehlivosti (CI). Celkové přežití (OS) bude analyzováno Kaplan-Meierovým odhadem; poměry rizik (HR) a 95% CI budou odhadnuty Coxovou regresí proporcionálních rizik. Primární cíl (Dny naživu a mimo nemocnici) bude porovnáván jako spojitá proměnná mezi dvěma skupinami pomocí analýzy rozptylu.

Rizika, nežádoucí účinky a nevýhody

a. Bezpečnostní opatření minimalizující bolest, nepohodlí, strach a další rizika Všichni pacienti budou během a po hospitalizaci dostávat standardní léčbu. Intervenční skupina bude dostávat jednu kapsli 22 mg síranu zinečnatého jednou denně po dobu 12 měsíců. Tato dávka je založena na posouzení dosažení účinnosti při snižování infekcí [18,19], zlepšení imunitní funkce [22,23], a zároveň je bezpečná, bez závažných nežádoucích účinků [17,24-31]. Dávka je daleko od toxické hladiny zinku 1-2 gramy denně [11], bez rizika závažných nežádoucích účinků [24-28,30,32] a pod limitem amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (40 mg/den) [33]. Nežádoucí účinky zinku v dávkách kolem 22 mg denně jsou mírné a nejčastěji se skládají z gastrointestinálních příznaků (nevolnost, nevolnost v žaludku, závratě) a sucha v ústech [30,34]. V nedávném Cochrane přehledu nebylo možné rozlišit mezi nežádoucími účinky způsobenými suplementací zinkem a účinky způsobenými samotným nachlazením (např. bolest hlavy) [35].

Chronická toxicita zinku vede k nedostatku mědi s účinky na kostní dřeň (granulocytopenie, sideroblastická anémie, myelodysplastický syndrom) a neurologickými účinky (vzestupný senzomotorický polyneuropatický syndrom) [9,11,25,36]. Nedostatek mědi je nejzávažnějším nežádoucím účinkem dlouhodobého předávkování zinkem [9]. Denní dávka zinku 45 mg byla dříve prokázána jako bezpečná u zdravé kohorty starších dospělých; nesnižovala hladinu mědi v plazmě a zároveň suplementace zinkem významně snížila počet infekcí [17]. Zinek obecně není považován za karcinogenní. 30letá následná studie ukázala, že nízký příjem zinku < 9 mg/den může zvýšit riziko rakoviny prostaty, zatímco extrémně vysoké dávky > 75 mg/den a dlouhodobá suplementace by mohly zvýšit riziko agresivní rakoviny prostaty [37].

Informace z pacientových záznamů Nebudeme používat zdravotní záznamy bez souhlasu.

Pro realizaci studie budou shromažďovány konkrétní informace:

• Věk, aby bylo možné vyhodnotit, zda by určité věkové skupiny mohly mít z suplementace zinkem větší prospěch než jiné.
• Výsledky rutinních krevních parametrů (CRP, neutrofily, leukocyty, trombocyty, hemoglobin, elektrolyty, kreatinin, eGFR, jaterní enzymy, lipidy, HbA1c)
• Váha, výška
• Demografická data
• Výsledky rutinně hodnocené Klinické škály křehkosti
• Anamnéza onemocnění a počet diagnóz ICD-10 při propuštění 5 let před přijetím, k posouzení komorbidity.
• Počet léků a typ léků při přijetí, k vyhodnocení polyfarmakoterapie
• Délka hospitalizace
• Opětovné přijetí, příčina a počet dnů hospitalizace do 6 a 12 měsíců
• Užívání antibiotik do 6 a 12 měsíců
• Datum úmrtí a příčina nebo den sledování, pokud je pacient naživu 12 měsíců po zařazení

Zpracování osobních údajů v projektu Údaje budou zpracovávány v souladu s Nařízením o ochraně osobních údajů a Zákonem o ochraně osobních údajů. Studie je před zařazením pacientů schválena Dánským národním výborem pro lékařskou výzkumnou etiku (VMK) a Dánským úřadem pro ochranu osobních údajů. Údaje budou uchovávány až 5 let po ukončení studie.

Vystoupení pacienta z studie K vystoupení může dojít, pokud účastník odvolá souhlas s účastí ve studii a/nebo odvolá souhlas s použitím svých údajů. Pokud účastník odvolá svůj souhlas, nebude do studie zařazen a jeho údaje nebudou uloženy ani analyzovány. Informace související s odvoláním budou získány prostřednictvím "Sundhedsplatformen". Účastník bude informován, že může svůj souhlas kdykoli odvolat. Účastníci obdrží dva týdny po propuštění digitální dopis popisující jejich účast ve studii a informující je o jejich právu odvolat souhlas.

Nábor účastníků a informovaný souhlas

a. Nábor účastníků Toto je klastrová randomizovaná studie, ve které každý klastr sestává z času. Lékař posoudí, zda je pacient způsobilý (žádné z vylučovacích kritérií není přítomno), a poté pacienta zařadí.