Integrazione di Zinco e Infezioni nei Pazienti Medici Anziani (ZOOM OUT)

Scopo dello studio Gli anziani sono a maggior rischio di carenze di micronutrienti, incluso lo zinco, a causa di un apporto alimentare scarso. La carenza di zinco è nota per aumentare la suscettibilità alle infezioni, aggravando ulteriormente la vulnerabilità degli anziani alle complicazioni di salute. Le infezioni sono comuni tra gli anziani e sono una delle principali cause di ricoveri ospedalieri acuti e riammissioni [1,2]. L'ipotesi è che l'integrazione di zinco per i pazienti medici anziani acutamente ricoverati possa aumentare i Giorni in Vita e Fuori dall'Ospedale indipendentemente dal livello plasmatico di zinco basale.

Obiettivi:

Obiettivo primario: Testare nei pazienti medici anziani acuti se l'integrazione di zinco una volta al giorno per 12 mesi può aumentare i Giorni in Vita e Fuori dall'Ospedale.

Obiettivi secondari: Valutare se l'integrazione di zinco una volta al giorno può ridurre l'uso di antibiotici, le riammissioni e la mortalità durante il periodo di follow-up di 12 mesi.

Metodo Questo studio è un trial controllato randomizzato a cluster. Un totale di 8000 pazienti sarà incluso e diviso in tre gruppi. Pazienti ≥ 65 anni, che si presentano al Dipartimento di Emergenza Medica dell'Ospedale di Herlev e che soddisfano i criteri di inclusione, saranno invitati a partecipare allo studio. Un pop-up automatico nella cartella clinica del paziente apparirà in blocchi di tempo e assegnerà casualmente i pazienti all'intervento con integrazione di zinco (intervento n = 1000), raccomandazione di integrazione di zinco (raccomandazione n = 3000) o controllo (n = 4000), indipendentemente dai livelli plasmatici di zinco al momento del ricovero. Il medico curante valuterà se il paziente è idoneo e includerà il paziente nello studio.

Misure e raccolta dei dati clinici I dati sulle riammissioni e la mortalità saranno raccolti dalla cartella clinica elettronica EPIC (Sundhedsplatformen). I dati sugli antibiotici prescritti saranno estratti dal Registro Nazionale delle Prescrizioni Danese. Le prescrizioni di antibiotici entro 15 giorni saranno considerate come un singolo trattamento, come descritto in uno studio precedente [17].

Piano di ricerca Il progetto "ZOOM" sarà incluso in un programma di dottorato. L'inclusione dovrebbe iniziare a febbraio 2026. Si prevede che il periodo di inclusione si estenda per 12 mesi, seguito da un periodo di intervento di 12 mesi. Di conseguenza, il periodo di intervento termina a gennaio 2028.

Valutazione dell'aderenza Per minimizzare lo spreco di integratori di zinco, i pazienti nel gruppo di intervento saranno contattati ogni 3 mesi per valutare l'ulteriore necessità di fornitura di zinco, che rifletterà l'aderenza all'intervento.

Considerazioni statistiche

1. Calcolo della potenza Non esistono dati disponibili per stimare l'endpoint primario dei Giorni in Vita e Fuori dall'Ospedale 12 mesi dopo l'ospedalizzazione acuta di pazienti medici anziani. Tuttavia, uno studio precedente che ha indagato questo per pazienti con non-STEMI ha rilevato una media (SD) di 273 (123) giorni [21]. Assumendo che l'integrazione di zinco possa aumentare i giorni in vita e fuori dall'ospedale del 3% (8 giorni), abbiamo stimato una dimensione del campione di circa 7422 pazienti (3712 in ciascun braccio), con una potenza stimata dell'80%, livello α a due code di 0,05. A causa di un tasso stimato di perdita al follow-up di circa il 10%, miriamo a reclutare 8000 pazienti nello studio. Pianifichiamo di randomizzare i partecipanti in tre gruppi: intervento, raccomandazione e controllo. Tuttavia, il gruppo di intervento e raccomandazione sarà considerato come un unico gruppo per l'analisi. Pianifichiamo di includere pazienti durante un periodo di studio di 1 anno. Circa 16.900 pazienti anziani (≥ 65 anni) vengono ospedalizzati ogni anno al Dipartimento di Emergenza Medica dell'Ospedale di Herlev.
2. Piano per l'analisi statistica dei dati Le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando il test del chi-quadro ove appropriato; altrimenti, sarà utilizzato il test esatto di Fisher. Le analisi descrittive delle variabili continue saranno eseguite utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Gli esiti binari saranno analizzati mediante regressione logistica e presentati come odds ratio (OR) e intervalli di confidenza al 95% (IC). La sopravvivenza complessiva (OS) sarà analizzata dallo stimatore di Kaplan-Meier; gli hazard ratio (HR) e gli IC al 95% saranno stimati mediante regressione dei rischi proporzionali di Cox. L'endpoint primario (Giorni in Vita e Fuori dall'Ospedale) sarà confrontato come variabile continua tra i due gruppi utilizzando il test di analisi della varianza.

Rischi, eventi avversi e svantaggi

a. Misure di sicurezza che minimizzano dolore, disagio, paura e altri rischi Tutti i pazienti riceveranno il trattamento standard durante e dopo l'ospedalizzazione. Il gruppo di intervento riceve una capsula di 22 mg di solfato di zinco una volta al giorno per 12 mesi. Questa dose si basa su una valutazione per ottenere efficacia nella riduzione delle infezioni [18,19], migliorare la funzione immunitaria [22,23], pur essendo anche sicura, senza gravi effetti avversi [17,24-31]. La dose è lontana dal livello tossico di zinco di 1-2 grammi al giorno, [11] senza rischio di gravi effetti avversi [24-28,30,32] e al di sotto della Food and Drug Administration statunitense (40 mg/giorno) [33]. Gli eventi avversi dello zinco in dosi di circa 22 mg al giorno sono lievi e consistono più spesso in sintomi gastrointestinali (nausea, mal di stomaco, vertigini) e secchezza delle fauci [30,34]. In una recente revisione Cochrane, non è stato possibile distinguere tra eventi avversi causati dall'integrazione di zinco ed eventi causati dal raffreddore stesso (es. mal di testa) [35].

La tossicità cronica da zinco porta a carenza di rame con effetti sul midollo osseo (granulocitopenia, anemia sideroblastica, sindrome mielodisplastica) e neurologici (sindrome polineuropatica sensitivo-motoria ascendente) [9,11,25,36]. La carenza di rame è l'evento avverso più grave di un sovradosaggio di zinco a lungo termine [9]. La dose giornaliera di zinco a 45 mg si è precedentemente dimostrata sicura in una coorte sana di anziani; non riducendo il rame plasmatico e allo stesso tempo l'integrazione di zinco ha ridotto significativamente il numero di infezioni [17]. Lo zinco non è generalmente considerato cancerogeno. Uno studio di follow-up di 30 anni ha mostrato che un basso apporto di zinco < 9mg/giorno può aumentare il rischio di cancro alla prostata, mentre dosi estremamente elevate di > 75 mg/giorno e un'integrazione a lungo termine potrebbero aumentare il rischio di cancro alla prostata aggressivo [37].

Informazioni dalle cartelle cliniche Non utilizzeremo le cartelle cliniche senza consenso.

Informazioni specifiche saranno raccolte per l'implementazione del trial:

• Età, per valutare se determinati gruppi di età potrebbero beneficiare più di altri dall'integrazione di zinco.
• Risultati dei parametri ematici di routine (PCR, neutrofili, leucociti, piastrine, emoglobina, elettroliti, creatinina, eGFR, enzimi epatici, lipidi, HbA1c)
• Peso, altezza
• Dati demografici
• Risultati della Clinical Frailty Scale valutata di routine
• Storia della malattia e numero di diagnosi di dimissione ICD-10 nei 5 anni precedenti al ricovero, per valutare la comorbidità.
• Numero di farmaci e tipo di farmaco al momento del ricovero, per valutare la polifarmacia
• Durata dell'ospedalizzazione
• Riospedalizzazione, causa e numero di giorni ricoverati entro 6 e 12 mesi
• Uso di antibiotici entro 6 e 12 mesi
• Data di morte e causa o giorno di follow-up se vivo a 12 mesi dall'inclusione

Trattamento dei dati personali nel progetto I dati saranno gestiti in conformità al Regolamento sulla Protezione dei Dati e alla Legge sulla Protezione dei Dati. Lo studio è approvato dal Comitato Etico Nazionale Danese per la Ricerca Medica (VMK) e dall'Agenzia Danese per la Protezione dei Dati, prima dell'inclusione dei pazienti. I dati saranno conservati fino a 5 anni dopo la fine dello studio.

Interruzione del paziente L'interruzione può verificarsi se il partecipante ritira il consenso a partecipare allo studio e/o ritira il consenso per l'uso dei propri dati. Se un partecipante ritira il proprio consenso, non sarà incluso nello studio e i suoi dati non saranno conservati o analizzati. Le informazioni relative al ritiro saranno ottenute attraverso "Sundhedsplatformen". Al partecipante sarà informato che può ritirare il proprio consenso in qualsiasi momento. I partecipanti riceveranno una lettera digitale, due settimane dopo la dimissione, che descrive la loro partecipazione allo studio e li informa del loro diritto a ritirare il consenso.

Reclutamento dei partecipanti e consenso informato

a. Reclutamento dei partecipanti Questo è un trial randomizzato a cluster, in cui ogni cluster consiste in tempo. Il medico curante valuterà se il paziente è idoneo (nessuno dei criteri di esclusione è presente) e quindi includerà il paziente.