前糖尿病における持続血糖モニタリング（CGM）

背景 世界保健機関（WHO）は糖尿病を優先すべき非感染性疾患と特定し、その予防と管理を促進するための取り組みを開始しました。 2型糖尿病（T2DM）は全世界の糖尿病症例の90％を占めています。 多くの国々は、早期介入と関連合併症の緩和を目的とした全国的なスクリーニングプログラムを実施しています。 このようなスクリーニングプログラムにより、糖尿病前症の人々が特定されます。糖尿病前症は、個人がT2DMを発症するリスクが高まっている血糖異常状態です。 糖尿病前症には、耐糖能異常（IGT）または空腹時血糖異常（IFG）、あるいはIGTとIFGの両方を有する人々が含まれます。 ライフスタイルの変更がない場合、糖尿病前症の個人の少なくとも35％が8年以内にT2DMに進行します。 糖尿病前症の個人は、明白なT2DMに進行する前であっても、微小血管および大血管合併症を発症するリスクが高まっています。

2021年の世界におけるIGTとIFGの有病率は、それぞれ9.1％（4億6400万人）と5.8％（2億9800万人）であり、2045年までに6億3800万人に上昇すると予想されています。 糖尿病前症の有病率は先進国で最も高くなっています。 シンガポールも例外ではなく、成人人口の14％が糖尿病前症と特定されています。

糖尿病前症は、T2DMへの進行を緩和するための早期介入の機会を提供します。 糖尿病前症の成人に対する食事や運動などのライフスタイル介入は、彼らの血糖異常を効果的に緩和することができます。 11件の無作為化比較試験の結果を統合したメタ分析によると、ライフスタイル介入を受けた糖尿病前症の個人は、T2DMに進行するリスクが36％低く、質調整生存年数が大幅に向上しました。 糖尿病予防プログラムでは、10年後の追跡調査において、ライフスタイル改善によりT2DMの発症率が34％減少し、メトホルミンでは18％減少しました。 しかし、効果的なライフスタイル改善の潜在的成功は、健康的な行動への遵守の困難さによって薄められています。

糖尿病前症のコントロール失敗は多因子性です。 個人レベルでは、糖尿病前症の人々は自身の血糖状態を理解しておらず、悪化を防ぐための食事やライフスタイル対策について認識していません。 彼らは構造化されたプログラムでの介入へのアクセスが限られており、診断後に適切なフォローアップケアやサポートを受けられないため、行動が起こせません。 システムレベルでは、精製炭水化物を多く含む伝統的な食事や不健康な調理法は変更が難しい場合があります。 社交の場や職場環境も健康的な行動を妨げる可能性があります。 肥満、運動不足の生活習慣、不健康な食事の増加は、糖尿病前症のコントロール失敗の増加に寄与しています。 医療技術を活用して糖尿病前症管理における自己効力感を高めることは、これらの多面的な障壁を克服するための選択肢です。

持続血糖モニタリング（CGM）などの既存のツールは、T1DMまたはT2DMの患者に食事関連の血糖変動に関する直接かつ迅速なフィードバックを提供することで、糖尿病ケアを改善することが示されています。 利便性、快適性、使いやすさから、従来の毛細血管血糖モニタリングよりも好まれています。 CGMは米国とカナダでの小規模研究で糖尿病前症に導入され、成人での短期使用により、食事の量を減らす、より健康的な食品を選ぶ、身体活動レベルを高めるなどのライフスタイル介入への遵守が増加したと報告されています。 その後、2021年のアジア太平洋糖尿病ケア諮問委員会は、糖尿病前症の個人がCGMを活用して血糖状態に関する一定のフィードバックを収集し、行動変容を促すことを推奨しました。

この推奨に沿って、シンガポールの健康増進委員会は最近、健康成果を改善するための糖尿病前症介入の一つとしてCGMを使用することを目的とした地域ベースのプログラムを開始しました。 しかし、糖尿病前症の成人において、CGMを使用してライフスタイルや食事行動を修正することの有効性と効果は、従来の糖尿病カウンセリングや健康コーチングと比較して、まだ解明されていません。

目的 本研究の全体的な目的は、糖尿病前症の成人のライフスタイル修正におけるCGMの影響を評価することです。 具体的には、本研究は主に、24〜28週間にわたって、糖尿病リテラシーを高め、低炭水化物・低脂肪食を採用し、身体活動の頻度と強度を増加させ、体重、体格指数（BMI）、腹囲を減少させることにおけるCGMの有効性を判断することを目的としています。

本研究はまた、以下のことを目的としています：

1. 個人と臨床医を含む主要な利害関係者から、糖尿病前症管理におけるCGM使用の促進要因と障壁を探求し理解すること。
2. 大規模な無作為化比較試験を計画する前に、試験デザインが適切であり、i）対象者の募集と維持、ii）プロトコルへの遵守、iii）有害事象、iv）介入の患者受容性に関して実行可能であったかどうかを判断すること。

方法 本研究はパシリス総合診療所で実施される混合手法研究です。 完了までに18か月を要すると予想されます。 研究の第1部はパイロット二群無作為化比較試験です。 研究の第2部は介入群参加者との詳細インタビューを含みます。 研究の第3部は医療提供者とのインタビューを含みます。 介入の性質上、結果評価者のみが盲検化されます。

サンプルサイズ 第1部（パイロット無作為化比較試験） サンプルサイズ計算は、パイロット研究でパラメータを推定するために少なくとも30名以上を使用するというサンプルサイズ推奨に基づいています。 主要試験が90％の検出力と両側5％有意水準で設計されると仮定すると、治療群あたり25名以上のパイロット試験サンプルサイズは、約0.2の小さな標準化効果サイズを検出します。 サンプルサイズは20％の脱落を考慮し、最終サンプルサイズは群あたり38名（n=76）に増加されます。

第2部および第3部（質的インタビュー） この質的研究部分では、サンプルサイズはデータ飽和によって決定され、追加データが新たなテーマや洞察を明らかにしなくなった時に達成されます。 質的研究のサンプルサイズ決定にはさまざまなガイドラインが存在します。 Bertaux（1981）は15を最小許容サンプルとして提案しました。 CreswellとPoth（2016）は20〜30のインタビューで十分であると推奨し、Morse（2000）は理論的飽和に達する推定数として30を提案しました。 したがって、研究の第2部と第3部のサンプルサイズは、それぞれ最大30名の患者と30名の医療提供者となります。

募集とサンプリング 第1部および第2部 参加者の募集は便宜サンプリングによって行われます。 パシリス総合診療所のプライマリケア医師と医療従事者が、適切な患者を特定するために関与します。 適格患者は主治医から口頭で研究参加を依頼されます。 参加者が同意した場合、主治医は診察を完了します。 医師の診察後、参加者は研究チームに案内され、適格性を確認し、研究目的について説明を受け、書面によるインフォームドコンセントを得ます。 研究手順は同じ訪問中に実施されます。 考慮時間を必要とする対象者には、参加者情報シートが提供され、自由に読むことができます。 参加に同意した場合、別の日に戻るように招待され、書面による同意は研究チームによって得られます。

参加者は、事前に定義されたコンピュータ生成シーケンスを使用した置換ブロック無作為化技術に従って、1:1の比率で介入群または対照群に無作為に割り当てられます。 この事前定義された数字のシーケンスは、連番付きの密封された不透明な封筒に隠されます。 封筒は適格性が確認され、書面によるインフォームドコンセントが得られた後に開封されます。

介入群の参加者は募集時点でインタビュー参加に同意するかどうか尋ねられます。 彼らは研究目的、役割、権利、およびインタビューがデジタル音声録音されることについて説明を受けます。 同意した場合、匿名化後にインタビューを進めます。 予想参加時間は60分です。

第3部 参加者のケアを提供する医療提供者（HCP）には、プライマリケア医師、看護師、および糖尿病前症の成人に直接ケアを提供した他の分野の臨床医が含まれます。 彼らは診療会議の終了時に参加を招待されます。 診療会議に出席していない潜在的な参加者には、研究チームが直接連絡します。 質的インタビューに参加することに同意した医療提供者から書面による同意を得ます。 予想参加時間は60分です。

参加者は研究第1部の3つのタッチポイントそれぞれでバウチャー（SGD 20）による報酬を受け取ります。 研究第2部を完了した参加者は追加でSGD 20のバウチャーを受け取ります。 研究第3部に参加することに同意した医療提供者はSGD 20で報酬を受け取ります。

第1部（パイロット無作為化比較試験） すべての参加者はベースライン（週0）、週2〜6、週24〜28の3つの研究タッチポイントを持ちます。 週0に、医療専門家が対照群と介入群の参加者と個別に糖尿病前症健康教育スライドデッキを確認します。 このスライドデッキは2022年にSinghealth Polyclinicsによって開発され、糖尿病前症の病態生理と合併症、糖尿病リスク評価、および状態の非薬理的管理に関するトピックを含みます。 健康教育後、参加者は血糖コントロールに影響を与える可能性が高いと感じる食品タイプと身体活動をリストアップし、必要なライフスタイル変更を行うよう奨励されます。

ベースライン週0の訪問では、介入群に無作為割り当てされた参加者はAbbot Freestyle Libreシステムを受け取ります。 研究チームは参加者がセンサーを適用し、LibreLinkアプリとLibreViewアカウントを設定するのを支援します。 各参加者は、ユニークな参加者コードをユーザーIDとして、研究チームによって生成されたメールアドレスを使用してアカウントに登録し、彼らのLibreViewアカウントは主任研究者のアカウントにリンクされます。 非盲検化されたセンサーが活性化され、参加者のスマートフォンにリンクされ、参加者はデバイス固有の教育を受けます。 この群の参加者は、血糖値を少なくとも8時間ごとにスキャンするように指示されますが、より頻繁にスキャンすることも選択できます。 彼らはまた、7.8 mmol/lを超える血糖変動を制限するための食事と活動の変更方法、および特に以前にリストアップしたものの中で血糖値に影響を与える可能性が高い食品や身体活動を特定するためにCGMデータをどのように使用できるかを教えられます。 研究チームは、3番目の研究タッチポイントで参加者のLibreLinkアプリとLibreviewアカウントをアンインストールするのを支援します。

アンケートは3つのタッチポイントそれぞれで実施されます。 これらのタッチポイントはパシリス総合診療所で対面で実施されます。 アンケートには、食事と身体活動の測定のためにそれぞれ37項目の食事スクリーナー（DS）と国際身体活動質問票短縮版が含まれます。 腹囲、体重、体格指数（BMI）はベースラインと週24〜28で測定されます。

介入群と対照群の参加者は主治医から標準的なケアを受け、薬剤調整は定期的なフォローアップ中の医師の裁量に任されます。

第2部（介入群参加者との詳細インタビュー） 3回目の訪問タッチポイントで、研究のこの部分に事前に同意した介入群の参加者は、パシリス総合診療所の静かな部屋で実施される詳細インタビューを受けます。 参加者が3回目の研究タッチポイントでインタビューを完了できない場合、介入開始から36週間以内にすべてのインタビューが実施される限り、別の日に再スケジュールすることができます。 最初のインタビューは質的研究経験のある研究チームメンバーが監督します。 主任研究者/共同研究者がインタビューを実施します。 インタビューは音声録音され、研究部門の文字起こしソフトウェア、文字起こしプラットフォーム（transcribe.gov.sgやNote Buddyなど）、またはプロの文字起こし業者の利用により逐語的に文字起こしされます。

第3部（医療提供者とのインタビュー/フォーカスグループディスカッション） 研究の第3部は第1部と同時に進行します。糖尿病前症の成人のケアを提供し、インタビューに同意した医療提供者は、詳細インタビューまたはフォーカスグループディスカッションに参加します。 これは対面で、パシリス総合診療所の静かな部屋で実施されます。 最初のインタビューは質的研究経験のある研究チームメンバーが監督します。 主任研究者/共同研究者がインタビューを実施します。 インタビューは音声録音され、人工知能文字起こしツールを使用してライブ文字起こしが行われます。

研究ツール ベースライン測定

以下のベースラインデータは、すべての参加者の第1研究タッチポイントで収集されます：

1. 社会人口統計学的データ：生年、性別、民族グループ、婚姻状況、職業状況、教育レベル、現在の住宅タイプ
2. 糖尿病のリスク因子：糖尿病の家族歴、妊娠糖尿病の既往、喫煙
3. 併存疾患、糖尿病前症の期間、メトホルミン使用（電子医療記録）
4. 体重、体格指数（BMI）、腹囲の測定
5. 37項目食事スクリーナー
6. 国際身体活動質問票短縮版

医療提供者の社会人口統計学的データ HCPから収集されるデータには、年齢、性別、民族グループ、資格、実務年数、職位が含まれます。

質的インタビュートピックガイド トピックガイドは詳細インタビュー/フォーカスグループディスカッション中に使用されます

介入群参加者に対しては、4つの主要セグメントをカバーします：（1）CGM使用の一般的な経験；（2）CGM利用の課題、制約、潜在的な利点；（3）介入によるライフスタイル行動変容の促進要因と障壁；（4）研究手順の改善に関する推奨事項。

医療提供者に対しては、以下の質問が探求されます：（1）糖尿病前症の成人の管理経験；（2）CGMに関する知識と経験；（3）糖尿病前症の成人におけるCGM使用に関する見解；（4）患者に糖尿病前症管理の一環としてCGMを提供するための促進要因と障壁。

データ収集 定量的データについては、研究データを電子的に収集するためのデータベース管理システムであるREDCAPを使用します。 これはデータベースを構築および管理するための安全なWebアプリケーションです。

参加者のLibreViewアカウントは主任研究者のアカウントにリンクされ、研究チームメンバーが研究目的で血糖データに安全かつ集中的にアクセスできるようになります。

質的データについては、インタビューの音声録音はデジタルボイスレコーダーで行います。 研究部門の文字起こしソフトウェア、文字起こしプラットフォーム（transcribe.gov.sgやNote Buddyなど）、またはプロの文字起こし業者の利用を使用します。 文字起こし文書内のすべての識別可能な情報は分析前に削除されます。

医療機器：

Abbott Freestyle LibreグルコースモニタリングシステムおよびLibreLinkアプリ。

FreeStyle LibreLinkアプリ（「アプリ」）はFreeStyle Libreフラッシュグルコースモニタリングシステムセンサー（「センサー」）と併用して、人（4歳以上）の間質液グルコースレベルを測定します。 アプリとセンサーは、インスリン投与を含む糖尿病の自己管理における血糖検査を置き換えるように設計されていますが、研究および糖尿病予防プログラムで正常血糖または糖尿病前症の人々に使用されています。 これは地元の保健科学庁に登録されています。

研究チームメンバーは、通常の臨床実践での適用に精通した他の研究チームメンバーからデバイスの適切な投与について訓練を受けます。 彼らは最初の研究訪問中に参加者がセンサーを適用し、クリニックでセンサー適用器を処分するのを支援します。 参加者は14日後に自分で取り外し、標準的な廃棄物収集で処分する方法を教えられます。 デバイスは研究中に一度だけ投与され、参加者は自宅で再投与する必要はありません。

参加者は、ユニークな参加者コードをユーザーIDとして、研究チームによって生成されたメールアドレスを使用してLibreLinkアプリとLibreViewアカウントに登録します。 参加者のLibreViewアカウントは主任研究者のアカウントにリンクされ、研究チームメンバーが研究目的で血糖データに安全かつ集中的にアクセスできるようになります。

データ分析 定量的 記述統計は研究参加者のベースライン特性に対して生成され、カテゴリ変数には頻度とパーセンテージが提示され、連続変数には平均と標準偏差が提示されます。 連続変数の正規性はShapiro-Wilk検定を使用して評価され、非正規変数は中央値と四分位範囲で提示されます。

CGM群と非CGM群の間の体重、BMI、腹囲、DSスコア、METのベースライン比較は、変数が正規分布している場合は独立t検定を使用して、歪んでいる場合はMann-Whitney U検定を使用して評価されます。

一般推定方程式は、各アウトカムの縦断的時間点を検討するために実行され、介入を主要共変量として、ベースライン特性を他の共変量として使用します。 すべての分析はIBM SPSSバージョン29.0およびStata MPバージョン18.5を使用して分析されます。 p値0.05が統計的に有意と見なされます。

質的 録音はデジタルスクライブまたはプロの文字起こし業者によって文字起こしされます。 文字起こしは少なくとも2人の独立した研究チームメンバーによって監査およびコーディングされます。 データに慣れた後、主題分析が行われます。 グラウンデッドセオリーアプローチを使用した最初の3つの詳細インタビューからのオープンコーディング完了後、研究チームメンバー間でコーディングフレームワークに関する合意が得られます。 このフレームワークはその後続くインタビューに適用され、各審議後にコードが拡張または修正されます。 研究チームメンバー間でコーディングフレームワークに不一致がある場合、これは合意によって解決されます。

データはNVivo-12ソフトウェアを使用してコーディングされます。