BCMA-GPRC5D CAR-Tの安全性および有効性を、3回以上の治療歴を有する再発／難治性多発性骨髄腫患者において評価する臨床試験

適格基準：

1. 患者またはその保護者がインフォームド・コンセント文書を理解し自発的に署名し、研究手順の追跡検査と治療を完了することが期待されること；
2. 年齢18歳～75歳（含む）、性別不問；
3. IMWG診断基準に基づき、多発性骨髄腫と診断された患者；
4. 以下の基準のいずれかに基づき、スクリーニング時に測定可能な病変が確認されること：血液中の単クローン性パラプロテイン（M蛋白）レベル ≥ 1.0 g/dL、または尿中M蛋白レベル ≥ 200 mg/24時間；または血清または尿中に測定可能な病変がないと診断された軽鎖型多発性骨髄腫：血清免疫グロブリン遊離軽鎖 ≥ 10 mg/dL、かつ血清免疫グロブリン遊離軽鎖κ/λ異常比；

5. 過去に多発性骨髄腫に対し少なくとも3系統の治療を受けており、以下を含むこと：

   1. プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブなど）の1つ；
   2. 免疫調節薬（サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイドなど）の1つ；
   3. CD38モノクローナル抗体の1つ；

6. 患者の多発性骨髄腫疾患が再発／難治性または原発性難治性である証拠があり、以下のように定義されること：

   1. 再発／難治性：サルベージ療法に反応しない（反応なしとは、最小反応［MR］を達成しない、または治療中の疾患進行を指す）、または最終治療後60日以内に疾患進行が認められる、またはMR以上の寛解達成後の疾患進行；
   2. 原発性難治性：MR以上の治療反応が達成されていない、MR以上の寛解を一度も達成していないがM蛋白に有意な変化がなく臨床的進行の証拠がない患者、および原発性難治性かつ進行性で進行の定義を満たす患者を含む；
7. 患者が前治療の毒性から回復しており、CTCAE毒性グレードが2未満であること（異常が腫瘍に関連する、または治験責任医師が安定状態と判断し安全性や有効性にほとんど影響がない場合を除く）；
8. ECOG performance statusスコアが0～2、推定生存期間が3か月以上であること；

9. 適切な臓器機能を有すること：

   1. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） ≤ 正常上限値（ULN）の3倍；
   2. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） ≤ ULNの3倍；
   3. 総ビリルビン ≤ ULNの1.5倍；
   4. 血清クレアチニン ≤ ULNの1.5倍、またはクレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/分；
   5. ヘモグロビン ≥ 50g/L（検査7日前に輸血支持を受けていないこと）；
   6. 室内酸素飽和度 ≥ 92%；
   7. 補正血清カルシウム ≤ 12.5 mg/dL（≤ 3.1 mmol/L）または遊離イオン化カルシウム ≤ 6.5 mg/dL（≤ 1.6 mmol/L）；
   8. 左心室駆出率（LVEF） ≥ 45%、心エコー検査で心嚢液貯留がなく、臨床的に有意な心電図所見がないこと；
   9. 臨床的に有意な胸水がないこと；
10. 必要な静脈アクセスが確立可能で、白血球採取に禁忌がないこと。

除外基準：

1. 3年以内に、多発性骨髄腫以外の他の侵襲性悪性腫瘍の診断または治療歴がある；
2. 以前に以下の抗腫瘍治療を受けた（CAR-T細胞の採取・調整前）：14日以内または少なくとも5半減期以内（いずれか短い方）に標的療法、エピジェネティック療法または実験的薬物治療を受けた、または侵襲的実験医療機器を使用した；21日以内に多発性骨髄腫に対するモノクローナル抗体治療を受けた；14日以内に細胞傷害性治療を受けた；14日以内にプロテアソーム阻害剤治療を受けた；7日以内に免疫調節薬治療を受けた；14日以内に放射線治療を受けた（骨髄予備能の≤5%をカバーする照射野を除く）；
3. MMが中枢神経系または髄膜に浸潤している疑いがありMRIまたはCTで確認された、または他の活動性中枢神経系疾患がある；
4. スクリーニング段階で、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、POEMS症候群（多発性ニューロパチー、臓器腫大、内分泌病変、単クローン性蛋白疾患および皮膚変化）、または原発性ALアミロイドーシスがあった；
5. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性、またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で末梢血HBV DNA力価が研究機関設定下限値より高い；C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性で末梢血HCV-RNA陽性；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性；サイトメガロウイルス（CMV）DNA定量検出が研究機関設定下限値より高い；梅毒スピロヘータ抗体陽性；エプスタイン・バールウイルス（EBV）DNA定量検出が研究機関設定下限値より高い；
6. 重篤なアレルギー反応の既往歴がある者［重篤なアレルギー反応は2次以上のアレルギー反応と定義し、アレルギー反応発生時に以下の臨床症状のいずれかが発生：気道閉塞（鼻水、咳、喘鳴、呼吸困難）、頻脈、低血圧、不整脈、胃腸症状（悪心、嘔吐）、尿便失禁、喉頭浮腫、気管支痙攣、チアノーゼ、ショック、心停止・呼吸停止］、または本試験に含まれる薬物の有効成分、賦形剤、マウス製品、または異種交差反応性蛋白質に対する既知の過敏症がある；
7. 重篤な心疾患を患っている、以下に限定されない：重篤な不整脈、不安定狭心症、広範囲心筋梗塞、スクリーニング前のNYHAクラスIIIまたはIV心不全、スクリーニング前≤6か月以内の心筋梗塞歴または冠動脈バイパス移植術（CABG）歴、血管迷走神経性または脱水によるものではない原因不明の失神歴、重篤な非虚血性心筋症歴、難治性高血圧（難治性高血圧は定義：生活習慣改善後、合理的で忍容性のある十分な≥3種類の降圧薬（利尿剤含む）を1か月以上使用しても血圧コントロール不能、または≥4種類の降圧薬服用で有効な血圧コントロール可能）；
8. 治験責任医師が不安定と判断する全身性疾患：以下に限定されない、薬物治療を要する重篤な肝臓、腎臓または代謝疾患；
9. スクリーニング前6か月以内に急性／慢性移植片対宿主病（GVHD）があった、またはGVHDに対する免疫抑制療法を必要とする患者；
10. 活動性自己免疫性または炎症性神経疾患（ギラン・バレー症候群［GBS］、筋萎縮性側索硬化症［ALS］など）および臨床的に有意な活動性脳血管疾患（脳浮腫、後部可逆性脳症症候群［PRES］など）のある患者；
11. 腫瘍緊急事態（脊髄圧迫、腸閉塞、白血球停滞、腫瘍崩壊症候群など）を有し、スクリーニング前または再注入前に緊急治療を必要とする者；
12. 抗菌薬治療を要する感染症がある、制御不能な細菌、真菌、ウイルスまたはその他の感染症など；

13. CAR-T調製のための採血1週間以内に、患者の血算に影響を与える薬物を使用した者。

    短時間作用型造血サイトカイン薬、または2週間以内に長時間作用型造血サイトカイン薬を使用し、その調製が研究調査員により影響を受けたと判断された者。

14. スクリーニング中、計画されたCAR-T細胞調製の2週間以内に、現在ホルモンまたは免疫抑制薬を投与されており、その調製が研究調査員により影響を受けたと判断された者：

    1. ホルモン：現在全身性ステロイド療法を受けており、治療期間中に長期的な全身性ステロイド療法を必要とする治療（吸入または局所使用を除く）を受けている者；および細胞注入72時間前に全身性ステロイド療法を受けた者（吸入または局所使用を除く）；
    2. 免疫抑制薬：現在免疫抑制薬を投与されている者；
15. コンディショニングレジメン前4週間以内に大手術（診断手術および生検を除く）を受けた、または研究期間中に大手術が計画されている、または登録前に手術創が完全に治癒していない者；
16. スクリーニング前4週間以内に（弱毒化）生ウイルスワクチンを受けた者；
17. 重篤な精神障害のある者；
18. 重度の飲酒者または薬物乱用歴のある者；
19. 妊娠中または授乳中の女性、および細胞注入後2年以内に出産を計画する女性被験者またはその男性パートナーが細胞注入後2年以内に出産を計画している者；