Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности BCMA-GPRC5D CAR-T у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным множественной миеломой, получивших три или более линий терапии

Критерии включения:

1. Пациент или его опекун понимает и добровольно подписывает форму информированного согласия, и ожидается, что он выполнит последующие обследования и лечение в рамках исследовательских процедур;
2. Возраст 18–75 лет (включительно), пол не ограничен;
3. Согласно диагностическим критериям IMWG, пациенты с диагностированной множественной миеломой;
4. На основании любого из следующих критериев определяются измеримые поражения во время скрининга: уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в крови ≥ 1,0 г/дл или уровень М-белка в моче ≥ 200 мг/24 часа; или множественная миелома легких цепей, диагностированная как не имеющая измеримых поражений в сыворотке или моче: свободная легкая цепь иммуноглобулина сыворотки ≥ 10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина сыворотки κ/γ;

5. Получал не менее трех линий лечения множественной миеломы в прошлом, которые должны включать:

   1. Один ингибитор протеасомы (например, бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб и др.);
   2. Один иммуномодулятор (например, талидомид, леналидомид, помалидомид и др.);
   3. Одно моноклональное антитело к CD38;

6. Имеются доказательства того, что заболевание множественной миеломы у пациента является рецидивирующим/рефрактерным или первично рефрактерным, определяемым как:

   1. Рецидивирующий/рефрактерный: отсутствие ответа на сальважную терапию (отсутствие ответа определяется как не достижение минимального ответа [МО] или прогрессирование заболевания во время лечения), или прогрессирование заболевания в течение 60 дней после последнего лечения, или прогрессирование заболевания после достижения МО или вышеуказанной ремиссии;
   2. Первично рефрактерный: не достигнут МО или выше ответ на лечение, включая пациентов, которые никогда не достигали МО или выше ремиссии, но М-белок не изменился значительно и нет доказательств клинического прогрессирования, и пациентов с первично рефрактерным и прогрессирующим заболеванием, соответствующих определению прогрессирования.
7. Пациент восстановился от токсичности предыдущего лечения, то есть степень токсичности по CTCAE менее 2 (если только отклонение не связано с опухолью или не признано исследователем находящимся в стабильном состоянии, что мало влияет на безопасность или эффективность);
8. Оценка состояния по шкале ECOG составляет 0–2, а предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев;

9. Имеет соответствующую функцию органов:

   1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 раза от верхней границы нормы (ВГН);
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 раза ВГН;
   3. Общий билирубин ≤ 1,5 раза ВГН;
   4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза ВГН, или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин;
   5. Гемоглобин ≥ 50 г/л (не должен получать трансфузионную поддержку в течение 7 дней до лабораторного исследования);
   6. Насыщение крови кислородом ≥ 92%;
   7. Скорректированный кальций сыворотки ≤ 12,5 мг/дл (≤ 3,1 ммоль/л) или свободный ионизированный кальций ≤ 6,5 мг/дл (≤ 1,6 ммоль/л);
   8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%, подтверждено эхокардиографией отсутствие перикардиального выпота и клинически значимых находок на электрокардиограмме;
   9. Отсутствие клинически значимого плеврального выпота;
10. Может быть установлен необходимый венозный доступ, и нет противопоказаний для сбора лейкоцитов.

Критерии исключения:

1. В течение 3 лет диагностирована или лечилась любая другая агрессивная злокачественная опухоль, кроме множественной миеломы;
2. Ранее получал следующие противоопухолевые лечения (перед сбором и подготовкой CAR-T-клеток): в течение 14 дней или по крайней мере 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) получал таргетную терапию, эпигенетическую терапию или экспериментальное лекарственное лечение, или использовал инвазивные экспериментальные медицинские устройства; получал лечение моноклональными антителами по поводу множественной миеломы в течение 21 дня; получал цитотоксическое лечение в течение 14 дней; получал лечение ингибитором протеасомы в течение 14 дней; получал лечение иммуномодулятором в течение 7 дней; получал лучевую терапию в течение 14 дней (за исключением полей, покрывающих ≤5% резервов костного мозга);
3. Подозревается, что ММ вовлекла центральную нервную систему или мозговые оболочки и подтверждено МРТ или КТ, или имеются другие активные заболевания центральной нервной системы;
4. На этапе скрининга имел макроглобулинемию Вальденстрема, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринная патология, моноклональная гаммапатия и изменения кожи) или первичный AL-амилоидоз;
5. Положительный на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), или положительный на антитело к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) и титр ДНК HBV в периферической крови выше нижнего предела, установленного исследовательским учреждением; положительный на антитело к вирусу гепатита C (HCV) и положительный на РНК HCV в периферической крови; положительный на антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); количественное определение ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) выше нижнего предела, установленного исследовательским учреждением; положительный на антитело к бледной трепонеме; количественное определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) выше нижнего предела, установленного исследовательским учреждением;
6. Лица с историей тяжелых аллергических реакций [тяжелые аллергические реакции определяются как аллергические реакции второй или более высокой степени, и при возникновении аллергических реакций возникают любые из следующих клинических проявлений: обструкция дыхательных путей (ринорея, кашель, хрипы, затрудненное дыхание), тахикардия, гипотензия, аритмия, желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота), недержание мочи и кала, отек гортани, бронхоспазм, цианоз, шок, остановка сердца и дыхания) или известная чувствительность к любым активным ингредиентам лекарств, включенных в это испытание, вспомогательным веществам или продуктам мышиного происхождения, или перекрестно-реактивным белкам из разных видов;
7. Страдает тяжелыми заболеваниями сердца, включая, но не ограничиваясь, тяжелыми аритмиями, нестабильной стенокардией, обширным инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA до скрининга, перенесшим инфаркт миокарда в течение ≤ 6 месяцев до скрининга или перенесшим аортокоронарное шунтирование (АКШ), имеющим историю необъяснимых обмороков, не вызванных вазовагальными реакциями или обезвоживанием, историю тяжелой неишемической кардиомиопатии, рефрактерную гипертензию (рефрактерная гипертензия определяется как: после улучшения образа жизни, использования разумных и переносимых достаточных ≥ 3 типов антигипертензивных препаратов (включая диуретики) в течение более 1 месяца, артериальное давление все еще не может быть контролируемым или прием ≥ 4 типов антигипертензивных препаратов может эффективно контролировать артериальное давление);
8. Системные заболевания, признанные исследователем нестабильными: включая, но не ограничиваясь, тяжелыми заболеваниями печени, почек или метаболическими заболеваниями, требующими лекарственного лечения;
9. Имел острое/хроническое заболевание «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 6 месяцев до скрининга, или пациенты, требующие иммуносупрессивной терапии по поводу РТПХ;
10. Пациенты с активными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями нервной системы (такими как синдром Гийена-Барре (СГБ), боковой амиотрофический склероз (БАС)) и клинически значимыми активными цереброваскулярными заболеваниями (такими как отек мозга, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES));
11. Лица с онкологическими неотложными состояниями (такими как компрессия спинного мозга, кишечная непроходимость, лейкостаз, синдром лизиса опухоли и др.), требующие неотложного лечения до скрининга или во время реинфузии;
12. Имеют инфекции, требующие лечения антибиотиками, такие как неконтролируемые бактериальные, грибковые, вирусные или другие инфекции;

13. В течение 1 недели до забора крови для подготовки CAR-T использовали лекарства, влияющие на показатели крови пациента.

    Короткодействующие гемопоэтические цитокиновые препараты, или те, кто использовал длительнодействующие гемопоэтические цитокиновые препараты в течение 2 недель и чья подготовка была признана исследователями исследования затронутой.

14. Во время скрининга, в течение 2 недель до планируемой подготовки CAR-T-клеток, те, кто в настоящее время получает гормоны или иммуносупрессивные препараты, и чья подготовка признана исследователями исследования затронутой:

    1. Гормоны: Те, кто в настоящее время получает системную стероидную терапию и чье лечение требует длительной системной стероидной терапии в течение периода лечения (за исключением ингаляционного или местного применения); и те, кто получал системную стероидную терапию в течение 72 часов до инфузии клеток (за исключением ингаляционного или местного применения);
    2. Иммуносупрессанты: Те, кто в настоящее время получает иммуносупрессанты;
15. В течение 4 недель до кондиционирующего режима, те, кто перенес большую операцию (за исключением диагностической операции и биопсии) или у кого планируется большая операция в течение периода исследования, или у кого хирургические раны не полностью зажили до включения в исследование;
16. В течение 4 недель до скрининга, те, кто получил (ослабленные) живые вирусные вакцины;
17. Лица с тяжелыми психическими расстройствами;
18. Лица, злоупотребляющие алкоголем или имеющие историю злоупотребления наркотиками;
19. Беременные или кормящие женщины, и женщины-субъекты, планирующие беременность в течение 2 лет после инфузии клеток, или чьи мужские партнеры планируют зачатие в течение 2 лет после инфузии клеток;