Uno Studio Clinico che Valuta la Sicurezza e l'Efficacia di BCMA-GPRC5D CAR-T in Pazienti con Mieloma Multiplo Recidivante/Refrattario che Hanno Ricevuto Tre o Più Linee di Trattamento

Criteri di inclusione:

1. Il paziente o il suo tutore comprende e firma volontariamente il modulo di consenso informato, e si prevede che completerà gli esami di follow-up e i trattamenti delle procedure di ricerca;
2. Età 18-75 anni (inclusi), sesso non limitato;
3. Secondo i criteri diagnostici IMWG, pazienti diagnosticati con mieloma multiplo;
4. Sulla base di uno qualsiasi dei seguenti criteri, lesioni misurabili sono determinate durante lo screening: il livello di paraproteina monoclonale (M-proteina) nel sangue ≥ 1.0 g/dL o il livello di M-proteina nelle urine ≥ 200 mg/24 ore; o un mieloma multiplo a catena leggera diagnosticato come non avente lesioni misurabili nel siero o nelle urine: la catena leggera libera dell'immunoglobulina sierica ≥ 10 mg/dL e il rapporto anomalo delle catene leggere libere dell'immunoglobulina sierica κ/γ;

5. Ha ricevuto almeno tre linee di trattamento per il mieloma multiplo in passato, e dovrebbe includere:

   1. Un inibitore del proteasoma (come bortezomib, carfilzomib, ixazomib, ecc.);
   2. Un immunomodulatore (come talidomide, lenalidomide, pomalidomide, ecc.);
   3. Un anticorpo monoclonale CD38;

6. C'è evidenza che la malattia del mieloma multiplo del paziente sia recidivata/refrattaria o primariamente refrattaria, definita come:

   1. Recidiva/refrattarietà: nessuna risposta alla terapia di salvataggio (nessuna risposta è definita come non raggiungere una risposta minima [MR] o progressione della malattia durante il trattamento), o progressione della malattia entro 60 giorni dall'ultimo trattamento, o progressione della malattia dopo aver raggiunto MR o la remissione sopra menzionata;
   2. Refrattarietà primaria: non è stata raggiunta una MR o una risposta al trattamento superiore, inclusi pazienti che non hanno mai raggiunto MR o remissione superiore, ma la M-proteina non è cambiata significativamente e non ci sono evidenze di progressione clinica, e pazienti con refrattarietà primaria e progressione, che soddisfano la definizione di progressione.
7. Il paziente si è ripreso dalla tossicità del trattamento precedente, cioè il grado di tossicità CTCAE è inferiore a 2 (a meno che l'anormalità non sia correlata al tumore o sia giudicata dallo sperimentatore in uno stato stabile, che ha scarso impatto sulla sicurezza o efficacia);
8. Il punggio dello stato di performance ECOG è 0-2 e il periodo di sopravvivenza stimato è superiore a 3 mesi;

9. Ha una funzione d'organo appropriata:

   1. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN);
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte ULN;
   3. Bilirubina totale ≤ 1.5 volte ULN;
   4. Creatinina sierica ≤ 1.5 volte ULN, o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min;
   5. Emoglobina ≥ 50g/L (non deve aver ricevuto supporto trasfusionale entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio);
   6. Saturazione di ossigeno intraoculare ≥ 92%;
   7. Calcio sierico corretto ≤ 12.5 mg/dL (≤ 3.1 mmol/L) o calcio ionizzato libero ≤ 6.5 mg/dL (≤ 1.6 mmol/L);
   8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%, confermata da ecocardiografia che non c'è versamento pericardico, e nessun reperto elettrocardiografico clinicamente significativo;
   9. Nessun versamento pleurico clinicamente significativo;
10. Può essere stabilito l'accesso venoso richiesto, e non ci sono controindicazioni per la raccolta dei globuli bianchi.

Criteri di esclusione:

1. Entro 3 anni, diagnosticato o trattato per qualsiasi altro tumore maligno aggressivo diverso dal mieloma multiplo;
2. Precedentemente ricevuto i seguenti trattamenti antitumorali (prima della raccolta e preparazione delle cellule CAR-T): entro 14 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) ricevuto terapia mirata, terapia epigenetica o trattamento con farmaci sperimentali, o utilizzato dispositivi medici sperimentali invasivi; ricevuto trattamento con anticorpo monoclonale per mieloma multiplo entro 21 giorni; ricevuto trattamento citotossico entro 14 giorni; ricevuto trattamento con inibitore del proteasoma entro 14 giorni; ricevuto trattamento con agente immunomodulatore entro 7 giorni; ricevuto radioterapia entro 14 giorni (eccetto per campi che coprono ≤5% delle riserve midollari);
3. Sospetto che il MM abbia coinvolto il sistema nervoso centrale o le meningi e confermato da RM o TC, o ha altre malattie attive del sistema nervoso centrale;
4. Nella fase di screening, aveva macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, ingrandimento d'organo, lesione endocrina, malattia da proteina monoclonale e cambiamenti cutanei) o amiloidosi AL primaria;
5. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o positivo per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e il titolo di DNA dell'HBV nel sangue periferico è superiore al limite inferiore stabilito dall'istituto di ricerca; positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e positivo per HCV-RNA nel sangue periferico; positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); rilevazione quantitativa del DNA del citomegalovirus (CMV) superiore al limite inferiore stabilito dall'istituto di ricerca; positivo per l'anticorpo della spirocheta della sifilide; rilevazione quantitativa del DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) superiore al limite inferiore stabilito dall'istituto di ricerca;
6. Coloro con una storia di reazioni allergiche gravi [reazioni allergiche gravi sono definite come reazioni allergiche di secondo livello o superiore, e quando si verificano reazioni allergiche, si verifica una qualsiasi delle seguenti manifestazioni cliniche: ostruzione delle vie aeree (naso che cola, tosse, sibili, difficoltà respiratoria), tachicardia, ipotensione, aritmia, sintomi gastrointestinali (nausea, vomito), incontinenza di urina e feci, edema laringeo, broncospasmo, cianosi, shock, arresto cardiaco e respiratorio) o noti per essere sensibili a qualsiasi ingrediente attivo dei farmaci inclusi in questo test, eccipienti, o prodotti murini, o proteine cross-reattive da specie diverse;
7. Soffre di gravi malattie cardiache, inclusi ma non limitati a gravi aritmie, angina instabile, infarto miocardico ad area estesa, insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV prima dello screening, aver avuto un infarto miocardico entro ≤ 6 mesi prima dello screening o aver ricevuto bypass coronarico (CABG), avere una storia di sincope inspiegabile non causata da vasovagale o disidratazione, storia di cardiomiopatia non ischemica grave, ipertensione refrattaria (l'ipertensione refrattaria è definita come: dopo aver migliorato lo stile di vita, usando ragionevoli e tollerabili ≥ 3 tipi di farmaci antipertensivi (inclusi diuretici) per più di 1 mese, la pressione sanguigna ancora non può essere controllata o assumendo ≥ 4 tipi di farmaci antipertensivi può controllare efficacemente la pressione sanguigna);
8. Malattie sistemiche giudicate dallo sperimentatore instabili: inclusi ma non limitati a gravi malattie epatiche, renali o metaboliche che richiedono trattamento farmacologico;
9. Ha avuto malattia acuta/cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) entro 6 mesi prima dello screening, o pazienti che richiedono terapia immunosoppressiva per GVHD;
10. Pazienti con malattie autoimmuni o infiammatorie attive del sistema nervoso (come sindrome di Guillain-Barré (GBS), sclerosi laterale amiotrofica (ALS)) e malattie cerebrovascolari attive clinicamente significative (come edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES));
11. Coloro con emergenze tumorali (come compressione del midollo spinale, ostruzione intestinale, stasi leucocitaria, sindrome da lisi tumorale, ecc.) che richiedono trattamento di emergenza prima dello screening o durante la reinfusione;
12. Hanno infezioni che richiedono trattamento antibiotico, come infezioni batteriche, fungine, virali o altre non controllate;

13. Entro 1 settimana prima del prelievo di sangue per la preparazione CAR-T, hanno usato farmaci che influenzano la conta ematica del paziente.

    Farmaci citochinici ematopoietici a breve durata d'azione, o coloro che hanno usato farmaci citochinici ematopoietici a lunga durata d'azione entro 2 settimane e la cui preparazione è stata influenzata dagli investigatori dello studio.

14. Durante lo screening, entro 2 settimane prima della preparazione pianificata delle cellule CAR-T, coloro che stanno attualmente ricevendo ormoni o farmaci immunosoppressori, e la cui preparazione è giudicata influenzata dagli investigatori dello studio:

    1. Ormoni: Coloro che stanno attualmente ricevendo terapia steroidea sistemica e il cui trattamento richiede terapia steroidea sistemica a lungo termine durante il periodo di trattamento (eccetto per uso per inalazione o locale); e coloro che hanno ricevuto terapia steroidea sistemica entro 72 ore prima dell'infusione cellulare (eccetto per uso per inalazione o locale);
    2. Immunosoppressori: Coloro che stanno attualmente ricevendo immunosoppressori;
15. Entro 4 settimane prima del regime di condizionamento, coloro che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (eccetto chirurgia diagnostica e biopsia) o coloro per i quali è pianificato un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio, o coloro le cui ferite chirurgiche non sono completamente guarite prima dell'arruolamento;
16. Entro 4 settimane prima dello screening, coloro che hanno ricevuto vaccini vivi (attenuati);
17. Coloro con gravi disturbi mentali;
18. Coloro che sono forti bevitori o hanno una storia di abuso di droghe;
19. Donne in gravidanza o allattamento, e soggetti femminili che pianificano di concepire entro 2 anni dopo l'infusione cellulare o i cui partner maschili pianificano di concepire entro 2 anni dopo l'infusione cellulare;