En klinisk studie som utvärderar säkerheten och effektiviteten av BCMA-GPRC5D CAR-T hos patienter med återfallande/refraktär multipel myelom som har fått tre eller fler behandlingslinjer

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller deras vårdnadshavare förstår och undertecknar frivilligt det informerade samtycket och förväntas slutföra uppföljningsundersökningar och behandlingar enligt forskningsförfarandet;
2. Ålder 18–75 år (inklusive), kön inte begränsat;
3. Enligt IMWG:s diagnostiska kriterier, patienter med diagnostiserad multipelt myelom;
4. Baserat på något av följande kriterier, fastställs mätbara lesioner under screeningen: nivån av monoklonal paraprotein (M-protein) i blodet ≥ 1,0 g/dL eller M-proteinnivån i urin ≥ 200 mg/24 timmar; eller ett lätt kedjetyp multipelt myelom diagnostiserat utan mätbara lesioner i serum eller urin: fri lätt kedja av serumimmunoglobulin ≥ 10 mg/dL och ett onormalt förhållande mellan fria lättkedjor av serumimmunoglobulin κ/γ;

5. Har fått minst tre behandlingslinjer för multipelt myelom tidigare, och bör inkludera:

   1. En proteasominhibitor (såsom bortezomib, carfilzomib, ixazomib, etc.);
   2. En immunmodulator (såsom thalidomid, lenalidomid, pomalidomid, etc.);
   3. En CD38-monoklonal antikropp;

6. Det finns bevis för att patientens multipelt myelom-sjukdom är återfallande/refraktärt eller primärt refraktärt, definierat som:

   1. Återfallande/refraktärt: ingen respons på räddningsterapi (ingen respons definieras som att inte uppnå minimal respons [MR] eller sjukdomsprogression under behandling), eller sjukdomsprogression inom 60 dagar efter den senaste behandlingen, eller sjukdomsprogression efter att ha uppnått MR eller ovanstående remission;
   2. Primärt refraktärt: ingen MR eller bättre behandlingsrespons har uppnåtts, inklusive patienter som aldrig uppnått MR eller bättre remission, men där M-proteinet inte förändrats signifikant och det inte finns några kliniska progressionstecken, samt patienter med primärt refraktärt och progression, som uppfyller progressionsdefinitionen.
7. Patienten har återhämtat sig från toxiciteten av tidigare behandling, dvs. CTCAE-toxicitetsgraden är mindre än 2 (om inte avvikelsen är relaterad till tumören eller bedöms av utredaren vara i ett stabilt tillstånd, vilket har liten påverkan på säkerhet eller effektivitet);
8. ECOG-prestandastatusskalan är 0–2 och den beräknade överlevnadstiden är mer än 3 månader;

9. Har lämplig organfunktion:

   1. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 gånger övre referensvärdet (ULN);
   2. Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 gånger ULN;
   3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger ULN;
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger ULN, eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min;
   5. Hemoglobin ≥ 50 g/L (får inte ha fått blodtransfusionsstöd inom 7 dagar före laboratorieundersökningen);
   6. Intraokulärt syresättning ≥ 92 %;
   7. Korrigerat serumkalcium ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) eller fritt joniserat kalcium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Vänsterkammarutkastningsfraktion (LVEF) ≥ 45 %, bekräftad med ekokardiografi att det inte finns någon perikardial effusion, och inga kliniskt signifikanta elektrokardiografiska fynd;
   9. Ingen kliniskt signifikant pleuraeffusion;
10. Erforderlig venös åtkomst kan etableras, och det finns inga kontraindikationer för insamling av vita blodkroppar.

Exklusionskriterier:

1. Inom 3 år, diagnostiserad med eller behandlad för någon annan aggressiv malign tumör förutom multipelt myelom;
2. Tidigare fått följande antitumörbehandlingar (före insamling och beredning av CAR-T-celler): inom 14 dagar eller minst 5 halveringstider (vilket som är kortare) fått målinriktad terapi, epigenetisk terapi eller experimentell läkemedelsbehandling, eller använt invasiva experimentella medicinska anordningar; fått monoklonal antikroppsbehandling för multipelt myelom inom 21 dagar; fått cytotoxisk behandling inom 14 dagar; fått proteasominhibitorbehandling inom 14 dagar; fått immunmodulerande medelbehandling inom 7 dagar; fått strålbehandling inom 14 dagar (förutom fält som täcker ≤5 % av benmärgsreserverna);
3. Misstanke om att MM har involverat centrala nervsystemet eller meningerna och bekräftat med MRI eller CT, eller har andra aktiva centrala nervsystemsjukdomar;
4. Vid screeningsstadiet, haft Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (multipel neuropati, organförstoring, endokrin lesion, monoklonal proteinsjukdom och hudförändringar) eller primär AL-amyloidos;
5. Positiv för hepatit B-ytaantigen (HBsAg), eller positiv för hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) och perifert blod HBV-DNA-titer är högre än den nedre gränsen som satt av forskningsinstitutionen; positiv för hepatit C-virus (HCV)-antikropp och positiv för perifert blod HCV-RNA; positiv för humant immunbristvirus (HIV)-antikropp; kvantitativ detektion av cytomegalovirus (CMV) DNA är högre än den nedre gränsen som satt av forskningsinstitutionen; positiv för syfilisspiroketantikropp; kvantitativ detektion av Epstein-Barr-virus (EBV) DNA är högre än den nedre gränsen som satt av forskningsinstitutionen;
6. De med en historia av allvarliga allergiska reaktioner [allvarliga allergiska reaktioner definieras som sekundära eller högre nivå allergiska reaktioner, och när allergiska reaktioner inträffar, uppstår något av följande kliniska manifestationer: luftvägsobstruktion (rinnande näsa, hosta, pipande andning, andningssvårigheter), takykardi, hypotoni, arytmi, gastrointestinala symptom (illamående, kräkningar), inkontinens av urin och avföring, larynxödem, bronkospasm, cyanos, chock, hjärt- och andningsstillestånd) eller känt att vara känslig för några aktiva ingredienser av de läkemedel som ingår i detta test, hjälpämnen, eller murina produkter, eller korsreaktiva proteiner från olika arter;
7. Lidande av allvarliga hjärtsjukdomar, inkluderande men inte begränsat till allvarliga arytmier, instabil angina pectoris, storskalig myokardieinfarkt, NYHA klass III eller IV hjärtsvikt före screening, haft en myokardieinfarkt inom ≤ 6 månader före screening eller haft genomgått kranskärlsbypassoperation (CABG), haft en historia av oförklarad svimning inte orsakad av vasovagal eller uttorkning, allvarlig icke-ischemisk kardiomyopatihistoria, refraktär hypertoni (refraktär hypertoni definieras som: efter att ha förbättrat livsstil, använt rimliga och tolererbara tillräckliga ≥ 3 typer av antihypertensiva läkemedel (inklusive diuretika) i mer än 1 månad, blodtrycket fortfarande inte kan kontrolleras eller tar ≥ 4 typer av antihypertensiva läkemedel kan effektivt kontrollera blodtrycket);
8. Systemiska sjukdomar bedömda av utredaren som instabila: inkluderande men inte begränsat till allvarliga lever-, njur- eller metaboliska sjukdomar som kräver läkemedelsbehandling;
9. Haft akut/kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) inom 6 månader före screening, eller patienter som kräver immunosuppressiv terapi för GVHD;
10. Patienter med aktiva autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar i nervsystemet (såsom Guillain-Barré-syndrom (GBS), amyotrofisk lateralskleros (ALS)) och kliniskt signifikanta aktiva cerebrovaskulära sjukdomar (såsom hjärnödem, posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES));
11. De med tumörnödsituationer (såsom ryggmärgskompression, tarmobstruktion, leukostas, tumörlysissyndrom, etc.) som kräver akutbehandling före screening eller under reinfusion;
12. Har infektioner som kräver antibiotikabehandling, såsom okontrollerade bakteriella, svamp-, virus- eller andra infektioner;

13. Inom 1 vecka före blodprovstagning för CAR-T-beredning, har använt läkemedel som påverkar patientens blodvärden.

    Kortverkande hematopoietiska cytokinläkemedel, eller de som har använt långverkande hematopoietiska cytokinläkemedel inom 2 veckor och vars beredning har påverkats av studieutredarna.

14. Under screeningen, inom 2 veckor före den planerade beredningen av CAR-T-celler, de som för närvarande tar hormoner eller immunosuppressiva läkemedel, och vars beredning bedöms påverkas av studieutredarna:

    1. Hormoner: De som för närvarande tar systemisk steroidterapi och vars behandling kräver långvarig systemisk steroidterapi under behandlingsperioden (förutom inhalation eller lokal användning); och de som fick systemisk steroidterapi inom 72 timmar före cellinfusionen (förutom inhalation eller lokal användning);
    2. Immunsuppressiva: De som för närvarande tar immunosuppressiva medel;
15. Inom 4 veckor före konditioneringsregimen, de som har genomgått större kirurgi (förutom diagnostisk kirurgi och biopsi) eller de vars större kirurgi är planerad under studieperioden, eller de vars kirurgiska sår inte har läkt helt före inkludering;
16. Inom 4 veckor före screeningen, de som har fått (attenuerade) levande virusvacciner;
17. De med allvarliga psykiska störningar;
18. De som är tungt alkoholberoende eller har en historia av drogmissbruk;
19. Gravida eller ammande kvinnor, och kvinnliga deltagare som planerar att bli gravida inom 2 år efter cellinfusionen eller vars manliga partner planerar att bli gravid inom 2 år efter cellinfusionen;