En klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af BCMA-GPRC5D CAR-T hos patienter med tilbagevendende/refraktær multipel myelom, der har modtaget tre eller flere behandlingslinjer

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller deres værge forstår og underskriver frivilligt informeret samtykkeformularen og forventes at gennemføre opfølgende undersøgelser og behandlinger i forskningsprocedurerne;
2. Alder 18-75 år (inklusiv), køn ikke begrænset;
3. Ifølge IMWG-diagnosekriterier, patienter diagnosticeret med multipelt myelom;
4. Baseret på et af følgende kriterier bestemmes målbare læsioner under screening: niveau af monoklonal paraprotein (M-protein) i blodet ≥ 1,0 g/dL eller M-protein-niveau i urin ≥ 200 mg/24 timer; eller letkæde-type multipelt myelom diagnosticeret uden målbare læsioner i serum eller urin: serum immunoglobulin fri letkæde ≥ 10 mg/dL og unormal ratio af serum immunoglobulin fri letkæder κ/λ;

5. Har modtaget mindst tre behandlingslinjer for multipelt myelom tidligere og skal inkludere:

   1. En proteasomhæmmer (såsom bortezomib, carfilzomib, ixazomib osv.);
   2. En immunmodulator (såsom thalidomid, lenalidomid, pomalidomid osv.);
   3. En CD38 monoklonal antistof;

6. Der er bevis for, at patientens multipelt myelom-sygdom er recidiverende/refraktær eller primær refraktær, defineret som:

   1. Recidiverende/refraktær: ingen respons på redningsbehandling (ingen respons defineres som ikke opnået minimal respons [MR] eller sygdomsprogression under behandling), eller sygdomsprogression inden for 60 dage efter sidste behandling, eller sygdomsprogression efter opnåelse af MR eller højere remission;
   2. Primær refraktær: ingen MR eller højere behandlingsrespons er opnået, inklusive patienter, der aldrig har opnået MR eller højere remission, men hvor M-proteinet ikke har ændret sig signifikant og der ikke er klinisk progressionsbevis, og patienter med primær refraktær og progression, der opfylder progressionsdefinitionen.
7. Patienten har restitueret fra tidligere behandlingstoksicitet, dvs. CTCAE-toksicitetsgrad er mindre end 2 (medmindre abnormaliteten er relateret til tumor eller vurderes af undersøgeren at være i stabil tilstand, som har lille indflydelse på sikkerhed eller effekt);
8. ECOG præstationsstatus score er 0-2 og estimeret overlevelsesperiode er mere end 3 måneder;

9. Har passende organfunktion:

   1. Alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 3 gange øvre normalgrænse (ULN);
   2. Aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 3 gange ULN;
   3. Total bilirubin ≤ 1,5 gange ULN;
   4. Serum kreatinin ≤ 1,5 gange ULN, eller kreatinin clearance ≥ 60 mL/min;
   5. Hæmoglobin ≥ 50 g/L (må ikke have modtaget blodtransfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorieundersøgelse);
   6. Intraokulær iltmætning ≥ 92%;
   7. Korrigeret serumcalcium ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) eller fri ioniseret calcium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45%, bekræftet ved ekkokardiografi at der ikke er pericardie effusion, og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram fund;
   9. Ingen klinisk signifikant pleural effusion;
10. Den nødvendige veneadgang kan etableres, og der er ingen kontraindikationer for hvid blodcelleindsamling.

Eksklusionskriterier:

1. Inden for 3 år, diagnosticeret med eller behandlet for anden aggressiv malign tumor end multipelt myelom;
2. Tidligere modtaget følgende anti-tumor behandlinger (før indsamling og forberedelse af CAR-T-celler): inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider (hvilken som er kortere) modtaget målrettet terapi, epigenetisk terapi eller eksperimentel lægemiddelbehandling, eller brugt invasiv eksperimentel medicinsk udstyr; modtaget monoklonal antistofbehandling for multipelt myelom inden for 21 dage; modtaget cytotoksisk behandling inden for 14 dage; modtaget proteasomhæmmerbehandling inden for 14 dage; modtaget immunmodulerende middelbehandling inden for 7 dage; modtaget strålebehandling inden for 14 dage (undtagen felter, der dækker ≤5% af knoglemarvreserver);
3. Mistanke om at MM har involveret centralnervesystemet eller meningerne og bekræftet ved MRI eller CT, eller har anden aktiv centralnervesystemsygdom;
4. Ved screeningsstadiet, havde Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (multipel neuropati, organforstørrelse, endokrin læsion, monoklonal proteinsygdom og hudændringer) eller primær AL-amyloidose;
5. Positiv for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), eller positiv for hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) og perifert blod HBV-DNA-titer er højere end nedre grænse sat af forskningsinstitution; positiv for hepatitis C-virus (HCV)-antistof og positiv for perifert blod HCV-RNA; positiv for human immundefektvirus (HIV)-antistof; kvantitativ detektion af cytomegalovirus (CMV) DNA er højere end nedre grænse sat af forskningsinstitution; positiv for syfilis spirokæteantistof; kvantitativ detektion af Epstein-Barr-virus (EBV) DNA er højere end nedre grænse sat af forskningsinstitution;
6. De med historie for svære allergiske reaktioner [svære allergiske reaktioner defineres som sekundære eller højere-niveau allergiske reaktioner, og når allergiske reaktioner forekommer, opstår et af følgende kliniske manifestationer: luftvejsobstruktion (løbende næse, hoste, hvæsen, åndedrætsbesvær), takykardi, hypotoni, arytmi, gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning), ufrivillig afføring og vandladning, larynxødem, bronkospasme, cyanose, shock, hjerte- og respirationsstop) eller kendt for at være følsom over for aktive ingredienser af lægemidler inkluderet i denne test, hjælpestoffer, eller murinprodukter, eller krydsreaktive proteiner fra forskellige arter;
7. Lider af svære hjertesygdomme, inklusive men ikke begrænset til svære arytmier, ustabil angina pectoris, stort område myokardieinfarkt, NYHA klasse III eller IV hjerteinsufficiens før screening, har haft myokardieinfarkt inden for ≤ 6 måneder før screening eller har modtaget koronar bypass grafting (CABG), har historie for uforklarlig syncope ikke forårsaget af vasovagal eller dehydrering, svær ikke-iskæmisk kardiomyopati historie, refraktær hypertension (refraktær hypertension defineres som: efter forbedret livsstil, brug af rimelig og tolerabel tilstrækkelig ≥ 3 typer antihypertensiva (inklusive diuretika) i mere end 1 måned, blodtryk stadig ikke kan kontrolleres eller tage ≥ 4 typer antihypertensiva kan effektivt kontrollere blodtryk);
8. Systemiske sygdomme vurderet af undersøgeren til at være ustabile: inklusive men ikke begrænset til svære lever-, nyre- eller metaboliske sygdomme, der kræver lægemiddelbehandling;
9. Har haft akut/kronisk graft-versus-host sygdom (GVHD) inden for 6 måneder før screening, eller patienter, der kræver immunsuppressiv terapi for GVHD;
10. Patienter med aktive autoimmune eller inflammatoriske sygdomme i nervesystemet (såsom Guillain-Barré syndrom (GBS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS)) og klinisk signifikante aktive cerebrovaskulære sygdomme (såsom hjernødem, posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES));
11. De med tumornødsituationer (såsom rygmarvskompression, tarmobstruktion, leukocytostase, tumorlysesyndrom osv.) der kræver akutbehandling før screening eller under reinfusion;
12. Har infektioner, der kræver antibiotikabehandling, såsom ukontrollerede bakterielle, svampe-, virale eller andre infektioner;

13. Inden for 1 uge før blodprøvetagning til CAR-T-forberedelse, har brugt lægemidler, der påvirker patientens blodtal.

    Kortvirkende hæmatopoietiske cytokinlægemidler, eller dem, der har brugt langvirkende hæmatopoietiske cytokinlægemidler inden for 2 uger og hvis forberedelse er blevet påvirket af studieundersøgerne.

14. Under screening, inden for 2 uger før planlagt forberedelse af CAR-T-celler, dem, der aktuelt modtager hormoner eller immunsuppressive lægemidler, og hvis forberedelse vurderes at være påvirket af studieundersøgerne:

    1. Hormoner: Dem, der aktuelt modtager systemisk steroidterapi og hvis behandling kræver langvarig systemisk steroidterapi i behandlingsperioden (undtagen inhalation eller lokal anvendelse); og dem, der modtog systemisk steroidterapi inden for 72 timer før celleinfusion (undtagen inhalation eller lokal anvendelse);
    2. Immunsuppressiva: Dem, der aktuelt modtager immunsuppressiva;
15. Inden for 4 uger før konditioneringsregimet, dem, der har gennemgået større kirurgi (undtagen diagnostisk kirurgi og biopsi) eller dem, hvis større kirurgi er planlagt i studieperioden, eller dem, hvis kirurgiske sår ikke er fuldt helet før inddeling;
16. Inden for 4 uger før screening, dem, der har modtaget (svækket) levende virusvacciner;
17. Dem med svære psykiske lidelser;
18. Dem, der er stærke drikkere eller har historie for stofmisbrug;
19. Gravide eller ammende kvinder, og kvindelige forsøgspersoner, der planlægger at blive gravide inden for 2 år efter celleinfusion eller hvis mandlige partnere planlægger at blive gravide inden for 2 år efter celleinfusion;