Klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost BCMA-GPRC5D CAR-T u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili tři nebo více linií léčby

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient nebo jeho zákonný zástupce rozumí a dobrovolně podepisuje informovaný souhlas a předpokládá se, že dokončí následná vyšetření a léčbu v rámci výzkumných postupů;
2. Věk 18–75 let (včetně), pohlaví není omezeno;
3. Podle diagnostických kritérií IMWG jsou pacienti diagnostikováni s mnohočetným myelomem;
4. Na základě kterékoli z následujících kritérií jsou během screeningu stanoveny měřitelné léze: hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v krvi ≥ 1,0 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin; nebo lehké řetězce mnohočetného myelomu diagnostikované jako nemající měřitelné léze v séru nebo moči: volný lehký řetězec imunoglobulinu v séru ≥ 10 mg/dl a abnormální poměr volných lehkých řetězců imunoglobulinu v séru κ/γ;

5. V minulosti absolvoval(a) alespoň tři léčebné linie pro mnohočetný myelom, které by měly zahrnovat:

   1. Jeden inhibitor proteazomu (např. bortezomib, karfilzomib, ixazomib atd.);
   2. Jeden imunomodulátor (např. thalidomid, lenalidomid, pomalidomid atd.);
   3. Jedno monoklonální protilátka proti CD38;

6. Existují důkazy, že onemocnění mnohočetným myelomem u pacienta je relabující/refrakterní nebo primárně refrakterní, definované jako:

   1. Relabující/refrakterní: absence odpovědi na záchrannou terapii (absence odpovědi je definována jako nedosažení minimální odpovědi [MR] nebo progrese onemocnění během léčby), nebo progrese onemocnění do 60 dnů po poslední léčbě, nebo progrese onemocnění po dosažení MR nebo vyšší remise;
   2. Primárně refrakterní: nebylo dosaženo MR nebo vyšší léčebné odpovědi, včetně pacientů, kteří nikdy nedosáhli MR nebo vyšší remise, ale M-protein se významně nezměnil a neexistují důkazy o klinické progresi, a pacientů s primární refrakterností a progresí, splňujících definici progrese.
7. Pacient se zotavil z toxicity předchozí léčby, tj. stupeň toxicity CTCAE je nižší než 2 (pokud není abnormalita spojena s nádorem nebo není posouzena vyšetřovatelem jako ve stabilním stavu, což má malý vliv na bezpečnost nebo účinnost);
8. Skóre výkonnostního stavu ECOG je 0–2 a odhadovaná doba přežití je více než 3 měsíce;

9. Má přiměřenou funkci orgánů:

   1. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3× horní hranice normální hodnoty (ULN);
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3× ULN;
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5× ULN;
   4. Kreatinin v séru ≤ 1,5× ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
   5. Hemoglobin ≥ 50 g/l (nesměl(a) obdržet transfuzní podporu do 7 dnů před laboratorním vyšetřením);
   6. Intraokulární saturace kyslíkem ≥ 92 %;
   7. Korigovaný vápník v séru ≤ 12,5 mg/dl (≤ 3,1 mmol/l) nebo volný ionizovaný vápník ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l);
   8. Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥ 45 %, potvrzeno echokardiografií, že nedochází k perikardiálnímu výpotku a nejsou klinicky významné nálezy na EKG;
   9. Žádný klinicky významný pleurální výpotek;
10. Lze vytvořit potřebný žilní přístup a neexistují kontraindikace pro odběr bílých krvinek.

Kritéria vyloučení:

1. Do 3 let diagnostikován(a) nebo léčen(a) pro jakýkoli jiný agresivní maligní nádor než mnohočetný myelom;
2. Dříve obdržel(a) následující protinádorové léčby (před odběrem a přípravou CAR-T buněk): do 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší) obdržel(a) cílenou terapii, epigenetickou terapii nebo experimentální léčbu léky, nebo použil(a) invazivní experimentální lékařské přístroje; obdržel(a) léčbu monoklonálními protilátkami pro mnohočetný myelom do 21 dnů; obdržel(a) cytotoxickou léčbu do 14 dnů; obdržel(a) léčbu inhibitorem proteazomu do 14 dnů; obdržel(a) léčbu imunomodulačním činidlem do 7 dnů; obdržel(a) radioterapii do 14 dnů (kromě polí pokrývajících ≤5 % zásob kostní dřeně);
3. Podezření, že MM postihl centrální nervový systém nebo mozkové pleny a potvrzeno MRI nebo CT, nebo má jiná aktivní onemocnění centrálního nervového systému;
4. Ve fázi screeningu měl(a) Waldenströmovu makroglobulinemii, POEMS syndrom (polyneuropatie, orgánová zvětšení, endokrinní léze, monoklonální proteinová nemoc a kožní změny) nebo primární AL amyloidózu;
5. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), nebo pozitivní na protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a titr HBV DNA v periferní krvi je vyšší než dolní mez stanovená výzkumnou institucí; pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní na HCV-RNA v periferní krvi; pozitivní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV); kvantitativní detekce DNA cytomegaloviru (CMV) je vyšší než dolní mez stanovená výzkumnou institucí; pozitivní na protilátku proti spirochetě syfilis; kvantitativní detekce DNA Epstein-Barrově viru (EBV) je vyšší než dolní mez stanovená výzkumnou institucí;
6. Ti s anamnézou závažných alergických reakcí [závažné alergické reakce jsou definovány jako sekundární nebo vyšší úroveň alergických reakcí a při výskytu alergických reakcí se objeví kterýkoli z následujících klinických projevů: obstrukce dýchacích cest (rýma, kašel, sípání, dušnost), tachykardie, hypotenze, arytmie, gastrointestinální příznaky (nevolnost, zvracení), inkontinence moči a stolice, laryngeální edém, bronchospasmus, cyanóza, šok, zástava srdce a dechu) nebo známá přecitlivělost na jakékoli účinné složky léků zahrnutých v tomto testu, pomocné látky nebo myší produkty, nebo křížově reaktivní proteiny z různých druhů;
7. Trpí závažnými srdečními chorobami, včetně, ale neomezující se na těžké arytmie, nestabilní anginu pectoris, rozsáhlý infarkt myokardu, NYHA třída III nebo IV srdeční nedostatečnost před screeningem, prodělal(a) infarkt myokardu do ≤ 6 měsíců před screeningem nebo podstoupil(a) koronární bypass (CABG), má anamnézu nevysvětlitelné synkopy nezpůsobené vazovagální nebo dehydratací, anamnézu těžké neischemické kardiomyopatie, refrakterní hypertenze (refrakterní hypertenze je definována jako: po zlepšení životního stylu, užívání rozumných a tolerovatelných dostatečných ≥ 3 typů antihypertenziv (včetně diuretik) po dobu delší než 1 měsíc, krevní tlak stále nelze kontrolovat nebo užívání ≥ 4 typů antihypertenziv může účinně kontrolovat krevní tlak);
8. Systémová onemocnění posouzená vyšetřovatelem jako nestabilní: včetně, ale neomezující se na závažná jaterní, ledvinová nebo metabolická onemocnění vyžadující léčbu léky;
9. Měl(a) akutní/chronickou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) do 6 měsíců před screeningem, nebo pacienti vyžadující imunosupresivní terapii pro GVHD;
10. Pacienti s aktivními autoimunitními nebo zánětlivými onemocněními nervového systému (jako je Guillain-Barréův syndrom (GBS), amyotrofická laterální skleróza (ALS)) a klinicky významnými aktivními cerebrovaskulárními onemocněními (jako je mozkový edém, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES));
11. Ti s nádorovými urgentními stavy (jako je komprese míchy, střevní obstrukce, leukostáza, syndrom nádorové lýzy atd.) vyžadujícími urgentní léčbu před screeningem nebo během reinfuze;
12. Má infekce vyžadující léčbu antibiotiky, jako jsou nekontrolované bakteriální, plísňové, virové nebo jiné infekce;

13. Do 1 týdne před odběrem krve pro přípravu CAR-T použil(a) léky ovlivňující krevní obraz pacienta.

    Krátkodobě působící hematopoetické cytokinové léky, nebo ti, kteří použili dlouhodobě působící hematopoetické cytokinové léky do 2 týdnů a jejichž příprava byla ovlivněna vyšetřovateli studie.

14. Během screeningu, do 2 týdnů před plánovanou přípravou CAR-T buněk, ti, kteří v současnosti dostávají hormony nebo imunosupresivní léky a jejichž příprava je posouzena vyšetřovateli studie jako ovlivněná:

    1. Hormony: Ti, kteří v současnosti dostávají systémovou steroidní terapii a jejichž léčba vyžaduje dlouhodobou systémovou steroidní terapii během léčebného období (kromě inhalačního nebo lokálního užití); a ti, kteří obdrželi systémovou steroidní terapii do 72 hodin před infuzí buněk (kromě inhalačního nebo lokálního užití);
    2. Imunosupresiva: Ti, kteří v současnosti dostávají imunosupresiva;
15. Do 4 týdnů před přípravným režimem ti, kteří podstoupili velkou operaci (kromě diagnostické operace a biopsie) nebo ti, kterým je plánována velká operace během studie, nebo ti, jejichž operační rány se před zařazením do studie plně nezhojily;
16. Do 4 týdnů před screeningem ti, kteří obdrželi (oslabené) živé virové vakcíny;
17. Ti s těžkými duševními poruchami;
18. Ti, kteří jsou těžkými pijáky alkoholu nebo mají anamnézu zneužívání drog;
19. Těhotné nebo kojící ženy a ženské subjekty, které plánují otěhotnět do 2 let po infuzi buněk, nebo jejichž mužští partneři plánují počít dítě do 2 let po infuzi buněk;