Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan BCMA-GPRC5D CAR-T:n turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktoora moniklooninen myeloomi ja jotka ovat saaneet kolme tai useampia hoitojaksoja

Sisällytyskriteerit:

1. Potilas tai hänen huoltajansa ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen ja on odotettavissa suorittavan tutkimusmenettelyn seurantatutkimukset ja hoidot;
2. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien), sukupuoli ei rajoitettu;
3. IMWG:n diagnostisten kriteerien mukaan potilaat, joilla on diagnosoitu moninkertainen myeloomi;
4. Minkä tahansa seuraavan kriteerin perusteella mitattavat leesiot määritetään seulonnan aikana: veren yksikloonisen paraproteiinin (M-proteiinin) taso ≥ 1,0 g/dl tai virtsan M-proteiinin taso ≥ 200 mg/24 tuntia; tai kevytketjutyyppinen moninkertainen myeloomi, jolla diagnosoitu ei mitattavia leesioita seerumissa tai virtsassa: seerumin immunoglobuliinin vapaan kevytketjun taso ≥ 10 mg/dl ja seerumin immunoglobuliinin vapaiden kevytketjujen poikkeava suhde κ/λ;

5. On saanut vähintään kolme hohtolinjaa moninkertaisen myeloomian hoidossa menneisyydessä, ja niihin tulee sisältyä:

   1. Yksi proteasomin estäjä (kuten bortesomibi, karfiltsomibi, iksatsomibi jne.);
   2. Yksi immunomodulaattori (kuten talidomidi, lenalidomidi, pomalidomidi jne.);
   3. Yksi CD38-monoklonaalinen vasta-aine;

6. On todisteita siitä, että potilaan moninkertaisen myeloomian sairaus on relapsoitunut/refraktori tai primaarirefraktori, määriteltynä:

   1. Relapsoitunut/refraktori: ei vaste pelastushoitoihin (ei vaste määritellään ei saavuteta minimaalista vastetta [MR] tai sairauden etenevässä vaiheessa hoidon aikana), tai sairauden eteneminen 60 päivän kuluessa viimeisestä hoidosta, tai sairauden eteneminen MR:n tai yllä mainitun remission saavuttamisen jälkeen;
   2. Primaarirefraktori: ei MR:ää tai ylempää hoitovastetta ole saavutettu, mukaan lukien potilaat, jotka eivät ole koskaan saavuttaneet MR:ää tai ylempää remissiota, mutta M-proteiini ei ole muuttunut merkittävästi eikä ole kliinistä etenemistodistetta, ja primaarirefraktoriset ja etenevät potilaat, jotka täyttävät etenemismääritelmän.
7. Potilas on toipunut aiempien hoitojen myrkyllisyydestä, eli CTCAE-mykyllisyysaste on alle 2 (poikkeuksena, jos poikkeavuus liittyy kasvaimeen tai tutkijan arvioimana on vakaa tilassa, mikä vaikuttaa vähän turvallisuuteen tai tehoon);
8. ECOG-toimintakyvyn pistemäärä on 0–2 ja arvioitu elinaika yli 3 kuukautta;

9. On sopiva elinfunktio:

   1. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤ 3 kertaa normaalin ylärajan (ULN);
   2. Aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 3 kertaa ULN;
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN;
   4. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN, tai kreatiniinin puhdistusnopeus ≥ 60 ml/min;
   5. Hemoglobiini ≥ 50 g/l (ei saa olla saanut verensiirtotukea 7 päivän kuluessa ennen laboratoriotutkimusta);
   6. Intraokulaarinen hapen kylläisyys ≥ 92 %;
   7. Korjattu seerumin kalsium ≤ 12,5 mg/dl (≤ 3,1 mmol/l) tai vapaa ionisoitunut kalsium ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l);
   8. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %, vahvistettu ekokardiografialla, ettei ole perikardiaalista effuusiota, eikä ole kliinisesti merkittäviä elektrokardiogrammituloksia;
   9. Ei kliinisesti merkittävää pleuraalista effuusiota;
10. Vaadittu laskimopääsy voidaan perustaa, eikä ole kontraindikaatioita valkosolujen keräämiselle.

Poissulkemiskriteerit:

1. 3 vuoden sisällä diagnosoitu tai hoidettu mikä tahansa muu aggressiivinen pahanlaatuinen kasvain kuin moninkertainen myeloomi;
2. Aiemmin saanut seuraavia kasvainhoitoja (ennen CAR-T-solujen keräämistä ja valmistelua): 14 päivän sisällä tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi) saanut kohdennettua hoitoa, epigeneettistä hoitoa tai kokeellista lääkehoitoa, tai käyttänyt invasiivisia kokeellisia lääketieteellisiä laitteita; saanut monoklonaalista vasta-ainetta moninkertaisen myeloomian hoitoon 21 päivän sisällä; saanut sytotoksisen hoidon 14 päivän sisällä; saanut proteasomin estäjähoidon 14 päivän sisällä; saanut immunomodulaattorilääkehoidon 7 päivän sisällä; saanut sädehoitoa 14 päivän sisällä (paitsi kentät, jotka kattavat ≤5 % luuytimen varannoista);
3. Epäillään, että MM on vaikuttanut keskushermostoon tai aivokalvoihin ja vahvistettu MRI:llä tai CT:llä, tai on muita aktiivisia keskushermostosairauksia;
4. Seulonnan vaiheessa, on ollut Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä (monineuropatia, elinten laajentuminen, endokriininen vaurio, monoklonaalinen proteiinitauti ja ihon muutokset) tai primaarinen AL-amyloidoosi;
5. Positiivinen hepatiitti B-pintaanigeenille (HBsAg), tai positiivinen hepatiitti B-ydin vasta-aineelle (HBcAb) ja perifeerisen veren HBV-DNA-titri on korkeampi kuin tutkimuslaitoksen asettama alaraja; positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) vasta-aineelle ja positiivinen perifeerisen veren HCV-RNA:lle; positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle; sytomegaloviruksen (CMV) DNA:n määrällinen havaitseminen on korkeampi kuin tutkimuslaitoksen asettama alaraja; positiivinen syfilis-spirokeettavasta-aineelle; Epstein-Barr-viruksen (EBV) DNA:n määrällinen havaitseminen on korkeampi kuin tutkimuslaitoksen asettama alaraja;
6. Niillä, joilla on anamneesissä vakavia allergisia reaktioita [vakavat allergiset reaktiot määritellään toisen tai korkeamman tason allergisiksi reaktioiksi, ja kun allergiset reaktiot esiintyvät, minkä tahansa seuraavan kliinisen ilmentymän esiintyy: ilmatieeste (nuhanenä, yskä, vinkuna, hengitysvaikeus), takykardia, hypotensio, rytmihäiriö, ruoansulatuskanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu), virtsan ja ulosteen pidätyskyvyn menetys, kurkunpään turvotus, bronkospasmi, syanoosi, šokki, sydämen ja hengityksen pysähtyminen] tai tiedetään olevan herkkä minkään tähän testiin sisältyvän lääkkeen aktiivisille aineosille, apuaineille tai hiirituotteille, tai eri lajien ristireaktiivisille proteiineille;
7. Kärsii vakavista sydäntaudeista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakaviin rytmihäiriöihin, epävakaa angina pectoris, laaja-alainen sydäninfarkti, NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta ennen seulontaa, saanut sydäninfarktin ≤ 6 kuukautta ennen seulontaa tai saanut sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG), anamneesissä selittämätön pyörtyminen, joka ei johtunut vasovagaalisesta tai dehydraatiosta, vakavan ei-iskemisen kardiomyopatian historia, refraktori hypertensio (refraktori hypertensio määritellään: elämäntapojen parantumisen jälkeen, käyttäen järkevää ja siedettävää riittävää ≥ 3 tyyppistä verenpainelääkettä (mukaan lukien diureetit) yli 1 kuukauden ajan, verenpainetta ei vieläkään voida hallita tai ottamalla ≥ 4 tyyppistä verenpainelääkettä voidaan tehokkaasti hallita verenpainetta);
8. Tutkijan arvioimat epävakaat systeemisairaudet: mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakaviin maksa-, munuais- tai aineenvaihduntasairauksiin, jotka vaativat lääkehoitoa;
9. On saanut akuutin/kroonisen siirre-vastaanottajan taudin (GVHD) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai potilaat, jotka vaativat immunosupressiivista hoitoa GVHD:lle;
10. Potilailla, joilla on aktiivisia autoimmuuni- tai tulehduksellisia hermostosairauksia (kuten Guillain-Barrén oireyhtymä (GBS), amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS)) ja kliinisesti merkittäviä aktiivisia cerebrovaskulaarisia sairauksia (kuten aivoturvotus, posteriori reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES));
11. Niillä, joilla on kasvainhätätilanteita (kuten selkäydinpuristus, suoliston tukos, leukostasi, kasvainliuostumisoireyhtymä jne.), jotka vaativat hätähoitoa ennen seulontaa tai uudelleeninfuusion aikana;
12. On infektoita, jotka vaativat antibioottihoidon, kuten hallitsemattomat bakteeri-, sieni-, virus- tai muut infektoit;

13. 1 viikon sisällä ennen veren keräämistä CAR-T-valmistelua, on käyttänyt lääkkeitä, jotka vaikuttavat potilaan verenlaskentaan.

    Lyhytvaikutteiset hematopoieettiset sytokiinilääkkeet, tai ne, jotka ovat käyttäneet pitkävaikutteisia hematopoieettisia sytokiinilääkkeitä 2 viikon sisällä ja joiden valmistelu on tutkimustutkijoiden arvioimana vaikuttanut.

14. Seulonnan aikana, 2 viikon sisällä ennen suunniteltua CAR-T-solujen valmistelua, ne, jotka saavat tällä hetkellä hormoneja tai immunosupressiivisia lääkkeitä, ja joiden valmistelu tutkimustutkijoiden arvioimana on vaikuttanut:

    1. Hormonit: Ne, jotka saavat tällä hetkellä systemaattista steroidihoidon ja joiden hoito vaatii pitkäaikaista systemaattista steroidihoidon hoitojakson aikana (pois lukien inhalointi tai paikallinen käyttö); ja ne, jotka saivat systemaattista steroidihoidon 72 tunnin sisällä ennen solun infuusiota (pois lukien inhalointi tai paikallinen käyttö);
    2. Immunosupressantit: Ne, jotka saavat tällä hetkellä immunosupressantteja;
15. 4 viikon sisällä ennen konditionointiregimeeniä, ne, jotka ovat käyneet läpi suuren leikkauksen (pois lukien diagnostinen leikkaus ja biopsia) tai joille suuri leikkaus on suunniteltu tutkimusjakson aikana, tai joiden leikkaushaavat eivät ole täysin parantuneet ennen rekrytointia;
16. 4 viikon sisällä ennen seulontaa, ne, jotka ovat saaneet (heikennettyjä) eläviä virusrokotteita;
17. Niillä, joilla on vakavia mielenterveyshäiriöitä;
18. Ne, jotka ovat runsaasti alkoholia käyttäviä tai joilla on anamneesissä huumeiden väärinkäyttö;
19. Raskaana olevat tai imettävät naiset, ja naissubjektit, jotka suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä solun infuusion jälkeen tai joiden miespuoliset kumppanit suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä solun infuusion jälkeen;