Um Estudo Clínico a Avaliar a Segurança e Eficácia de BCMA-GPRC5D CAR-T em Doentes com Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário que Receberam Três ou Mais Linhas de Tratamento

Critérios de Inclusão:

1. O doente ou o seu representante legal compreende e assina voluntariamente o consentimento informado, e está previsto que complete os exames de acompanhamento e os tratamentos dos procedimentos do estudo;
2. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive), sexo não limitado;
3. De acordo com os critérios de diagnóstico do IMWG, doentes diagnosticados com mieloma múltiplo;
4. Com base em qualquer um dos seguintes critérios, são determinadas lesões mensuráveis durante o rastreio: o nível de paraproteína monoclonais (proteína M) no sangue ≥ 1,0 g/dL ou o nível de proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas; ou um mieloma múltiplo do tipo cadeia leve diagnosticado como não tendo lesões mensuráveis no soro ou na urina: a cadeia leve livre da imunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dL e a proporção anormal das cadeias leves livres da imunoglobulina sérica κ/λ;

5. Recebeu pelo menos três linhas de tratamento para mieloma múltiplo no passado, e deve incluir:

   1. Um inibidor do proteassoma (como bortezomib, carfilzomib, ixazomib, etc.);
   2. Um imunomodulador (como talidomida, lenalidomida, pomalidomida, etc.);
   3. Um anticorpo monoclonal CD38;

6. Existe evidência de que a doença de mieloma múltiplo do doente é recidivante/refratária ou primariamente refratária, definida como:

   1. Recidivante/refratária: sem resposta à terapia de salvamento (sem resposta é definida como não atingir resposta mínima [MR] ou progressão da doença durante o tratamento), ou progressão da doença dentro de 60 dias após o último tratamento, ou progressão da doença após atingir MR ou remissão acima;
   2. Primariamente refratária: não foi alcançada MR ou resposta ao tratamento acima, incluindo doentes que nunca atingiram MR ou remissão acima, mas a proteína M não mudou significativamente e não há evidência de progressão clínica, e doentes com refratariedade primária e progressão, cumprindo a definição de progressão.
7. O doente recuperou da toxicidade do tratamento anterior, ou seja, o grau de toxicidade CTCAE é inferior a 2 (a menos que a anormalidade esteja relacionada com o tumor ou seja considerada pelo investigador como estando num estado estável, com pouco impacto na segurança ou eficácia);
8. O estado de desempenho ECOG é 0-2 e o período de sobrevivência estimado é superior a 3 meses;

9. Tem função orgânica adequada:

   1. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes o limite superior do valor normal (ULN);
   2. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes ULN;
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes ULN;
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes ULN, ou taxa de depuração da creatinina ≥ 60 mL/min;
   5. Hemoglobina ≥ 50g/L (não deve ter recebido suporte de transfusão sanguínea dentro de 7 dias antes do exame laboratorial);
   6. Saturação de oxigénio intraocular ≥ 92%;
   7. Cálcio sérico corrigido ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) ou cálcio iónico livre ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 45%, confirmada por ecocardiografia que não há derrame pericárdico, e não há achados eletrocardiográficos clinicamente significativos;
   9. Não há derrame pleural clinicamente significativo;
10. Pode ser estabelecido o acesso venoso necessário, e não há contraindicações para a recolha de glóbulos brancos.

Critérios de Exclusão:

1. Dentro de 3 anos, diagnosticado ou tratado por qualquer outro tumor maligno agressivo além do mieloma múltiplo;
2. Recebeu previamente os seguintes tratamentos antitumorais (antes da recolha e preparação das células CAR-T): dentro de 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais curto) recebeu terapia direcionada, terapia epigenética ou tratamento com fármacos experimentais, ou utilizou dispositivos médicos experimentais invasivos; recebeu tratamento com anticorpo monoclonal para mieloma múltiplo dentro de 21 dias; recebeu tratamento citotóxico dentro de 14 dias; recebeu tratamento com inibidor do proteassoma dentro de 14 dias; recebeu tratamento com imunomodulador dentro de 7 dias; recebeu radioterapia dentro de 14 dias (exceto para campos que cobrem ≤5% das reservas de medula óssea);
3. Suspeita de que o MM envolveu o sistema nervoso central ou meninges e confirmado por RM ou TC, ou tem outras doenças ativas do sistema nervoso central;
4. Na fase de rastreio, tinha macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas) ou amiloidose AL primária;
5. Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), ou positivo para anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) e o título de DNA do VHB no sangue periférico é superior ao limite inferior estabelecido pela instituição de investigação; positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) e positivo para RNA-VHC no sangue periférico; positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); deteção quantitativa de DNA do citomegalovírus (CMV) é superior ao limite inferior estabelecido pela instituição de investigação; positivo para anticorpo do espiroqueta da sífilis; deteção quantitativa de DNA do vírus de Epstein-Barr (VEB) é superior ao limite inferior estabelecido pela instituição de investigação;
6. Aqueles com histórico de reações alérgicas graves [reações alérgicas graves são definidas como reações alérgicas de segundo nível ou superior, e quando ocorrem reações alérgicas, qualquer uma das seguintes manifestações clínicas ocorre: obstrução das vias aéreas (corrimento nasal, tosse, pieira, dificuldade respiratória), taquicardia, hipotensão, arritmia, sintomas gastrointestinais (náuseas, vómitos), incontinência urinária e fecal, edema laríngeo, broncoespasmo, cianose, choque, paragem cardíaca e respiratória) ou conhecidos por serem sensíveis a qualquer um dos ingredientes ativos dos fármacos incluídos neste teste, excipientes, ou produtos murinos, ou proteínas reativas cruzadas de espécies diferentes;
7. Sofrendo de doenças cardíacas graves, incluindo mas não limitado a arritmias graves, angina instável, enfarte do miocárdio de grande área, insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA antes do rastreio, teve um enfarte do miocárdio dentro de ≤ 6 meses antes do rastreio ou recebeu cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), tem histórico de síncope inexplicada não causada por vasovagal ou desidratação, histórico de cardiomiopatia não isquémica grave, hipertensão refratária (hipertensão refratária é definida como: após melhorar o estilo de vida, usando ≥ 3 tipos de fármacos anti-hipertensores (incluindo diuréticos) razoáveis e toleráveis em dose suficiente durante mais de 1 mês, a pressão arterial ainda não pode ser controlada ou tomar ≥ 4 tipos de fármacos anti-hipertensores pode controlar efetivamente a pressão arterial);
8. Doenças sistémicas consideradas pelo investigador como instáveis: incluindo mas não limitado a doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves que requerem tratamento farmacológico;
9. Teve doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda/crónica dentro de 6 meses antes do rastreio, ou doentes que requerem terapia imunossupressora para GVHD;
10. Doentes com doenças autoimunes ou inflamatórias ativas do sistema nervoso (como síndrome de Guillain-Barré (SGB), esclerose lateral amiotrófica (ELA)) e doenças cerebrovasculares ativas clinicamente significativas (como edema cerebral, síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES));
11. Aqueles com emergências tumorais (como compressão medular, obstrução intestinal, leucostase, síndrome de lise tumoral, etc.) que requerem tratamento de emergência antes do rastreio ou durante a reinfusão;
12. Têm infeções que requerem tratamento antibiótico, como infeções bacterianas, fúngicas, virais ou outras não controladas;

13. Dentro de 1 semana antes da recolha de sangue para preparação de CAR-T, usaram fármacos que afetam a contagem sanguínea do doente.

    Fármacos de citocina hematopoiética de ação curta, ou aqueles que usaram fármacos de citocina hematopoiética de ação prolongada dentro de 2 semanas e cuja preparação foi afetada pelos investigadores do estudo.

14. Durante o rastreio, dentro de 2 semanas antes da preparação planeada das células CAR-T, aqueles que estão atualmente a receber hormonas ou fármacos imunossupressores, e cuja preparação é considerada afetada pelos investigadores do estudo:

    1. Hormonas: Aqueles que estão atualmente a receber terapia com esteroides sistémicos e cujo tratamento requer terapia com esteroides sistémicos a longo prazo durante o período de tratamento (exceto para uso por inalação ou local); e aqueles que receberam terapia com esteroides sistémicos dentro de 72 horas antes da infusão celular (exceto para uso por inalação ou local);
    2. Imunossupressores: Aqueles que estão atualmente a receber imunossupressores;
15. Dentro de 4 semanas antes do regime de condicionamento, aqueles que foram submetidos a cirurgia maior (exceto cirurgia diagnóstica e biópsia) ou aqueles para quem cirurgia maior está planeada durante o período do estudo, ou aqueles cujas feridas cirúrgicas não cicatrizaram completamente antes da inscrição;
16. Dentro de 4 semanas antes do rastreio, aqueles que receberam vacinas de vírus vivo (atenuadas);
17. Aqueles com distúrbios mentais graves;
18. Aqueles que são consumidores pesados de álcool ou têm histórico de abuso de drogas;
19. Mulheres grávidas ou a amamentar, e participantes do sexo feminino que planeiam engravidar dentro de 2 anos após a infusão celular ou cujos parceiros do sexo masculino planeiam engravidar dentro de 2 anos após a infusão celular;