En klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av BCMA-GPRC5D CAR-T hos pasienter med tilbakevendende/refraktær multippel myelom som har mottatt tre eller flere behandlingslinjer

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten eller deres verge forstår og frivillig signerer informert samtykkeerklæring, og det forventes at de fullfører oppfølgingsundersøkelser og behandlinger i forskningsprosedyrene;
2. Alder 18–75 år (inklusive), kjønn ikke begrenset;
3. Ifølge IMWG-diagnosekriteriene, pasienter diagnostisert med multipelt myelom;
4. Basert på noen av følgende kriterier, måles målbare lesjoner under screeningen: nivået av enkeltklonal paraprotein (M-protein) i blodet ≥ 1,0 g/dL eller M-proteinnivået i urin ≥ 200 mg/24 timer; eller et lettkjedetype multipelt myelom diagnostisert med ingen målbare lesjoner i serum eller urin: fri lettkjede av serumimmunoglobulin ≥ 10 mg/dL og det abnorme forholdet av frie lettkjeder av serumimmunoglobulin κ/γ;

5. Har mottatt minst tre behandlingslinjer for multipelt myelom tidligere, og skal inkludere:

   1. En proteasomhemmer (som bortezomib, carfilzomib, ixazomib, etc.);
   2. En immunmodulator (som thalidomid, lenalidomid, pomalidomid, etc.);
   3. En CD38-monoklonal antistoff;

6. Det er bevis for at pasientens multipelt myelom-sykdom er tilbakefallende/refraktær eller primært refraktær, definert som:

   1. Tilbakefallende/refraktær: ingen respons på redningsbehandling (ingen respons er definert som ikke oppnådd minimal respons [MR] eller sykdomsprogresjon under behandling), eller sykdomsprogresjon innen 60 dager etter siste behandling, eller sykdomsprogresjon etter å ha oppnådd MR eller høyere remisjon;
   2. Primært refraktær: ingen MR eller høyere behandlingsrespons er oppnådd, inkludert pasienter som aldri har oppnådd MR eller høyere remisjon, men M-proteinet har ikke endret seg betydelig og det er ingen klinisk progresjonsevidence, og pasienter med primært refraktær og progresjon, som oppfyller progresjonsdefinisjonen.
7. Pasienten har kommet seg fra toksisiteten av tidligere behandling, det vil si at CTCAE-toksistetsgraden er mindre enn 2 (med mindre unormaliteten er relatert til tumor eller vurdert av forskeren å være i stabil tilstand, som har liten påvirkning på sikkerhet eller effekt);
8. ECOG-ytelsesstatusscore er 0–2 og estimert overlevelsesperiode er mer enn 3 måneder;

9. Har passende organfunksjon:

   1. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 ganger øvre grenseverdi (ULN);
   2. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger ULN;
   3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger ULN;
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger ULN, eller kreatininklarering ≥ 60 mL/min;
   5. Hemoglobin ≥ 50 g/L (må ikke ha mottatt blodoverføringsstøtte innen 7 dager før laboratorieundersøkelse);
   6. Intraokulær oksygenmetning ≥ 92 %;
   7. Korrigert serumkalsium ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) eller fri ionisert kalsium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %, bekreftet ved ekkokardiografi at det ikke er perikardial væskeansamling, og ingen klinisk signifikante elektrokardiogramfunn;
   9. Ingen klinisk signifikant pleural væskeansamling;
10. Nødvendig venetilgang kan etableres, og det er ingen kontraindikasjoner for hvite blodcellevinning.

Eksklusjonskriterier:

1. Innen 3 år, diagnostisert med eller behandlet for noen annen aggressiv ondartet svulst enn multipelt myelom;
2. Tidligere mottatt følgende antikreftbehandlinger (før innsamling og tilberedning av CAR-T-celler): innen 14 dager eller minst 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) mottatt målrettet terapi, epigenetisk terapi eller eksperimentell legemiddelbehandling, eller brukt invasive eksperimentelle medisinske enheter; mottatt monoklonal antistoffbehandling for multipelt myelom innen 21 dager; mottatt cytotoksisk behandling innen 14 dager; mottatt proteasomhemmerbehandling innen 14 dager; mottatt immunmodulerende middelbehandling innen 7 dager; mottatt strålebehandling innen 14 dager (unntatt felt som dekker ≤5 % av beinmargsreserver);
3. Mistenkt at MM har involvert sentralnervesystemet eller meningene og bekreftet ved MRI eller CT, eller har andre aktive sentralnervesystemsykdommer;
4. På screeningsstadiet, hadde Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (multipel nevropati, organforstørrelse, endokrin lesjon, monoklonal proteinsykdom og hudendringer) eller primær AL-amyloidose;
5. Positiv for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), eller positiv for hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) og perifert blod HBV-DNA-titer er høyere enn nedre grense satt av forskningsinstitusjonen; positiv for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff og positiv for perifert blod HCV-RNA; positiv for humant immunsviktvirus (HIV)-antistoff; kvantitativ deteksjon av cytomegalovirus (CMV) DNA er høyere enn nedre grense satt av forskningsinstitusjonen; positiv for syfilis-spirokettantistoff; kvantitativ deteksjon av Epstein-Barr-virus (EBV) DNA er høyere enn nedre grense satt av forskningsinstitusjonen;
6. De med historie om alvorlige allergiske reaksjoner [alvorlige allergiske reaksjoner er definert som sekundære eller høyere nivå allergiske reaksjoner, og når allergiske reaksjoner oppstår, oppstår noen av følgende kliniske manifestasjoner: luftveiobstruksjon (rennende nese, hoste, piping, pustevansker), takykardi, hypotensjon, arytmi, gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast), urin- og avføringsincontinens, laryngødem, bronkospasme, cyanose, sjokk, hjerte- og respirasjonsstans) eller kjent for å være følsom for noen aktive ingredienser av legemidlene inkludert i denne testen, hjelpestoffer, eller museprodukter, eller kryssreaktive proteiner fra forskjellige arter;
7. Lider av alvorlige hjertesykdommer, inkludert men ikke begrenset til alvorlige arytmier, ustabil angina pectoris, stort myokardieinfarkt, NYHA klasse III eller IV hjertesvikt før screening, hatt et myokardieinfarkt innen ≤ 6 måneder før screening eller hatt koronar bypasskirurgi (CABG), hatt en historie med uforklarlig besvimelse ikke forårsaket av vasovagal eller dehydrering, alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopatihistorie, refraktær hypertensjon (refraktær hypertensjon er definert som: etter å ha forbedret livsstil, brukt rimelig og tolererbar tilstrekkelig ≥ 3 typer antihypertensiva (inkludert diuretika) i mer enn 1 måned, blodtrykket fortsatt ikke kan kontrolleres eller tar ≥ 4 typer antihypertensiva kan effektivt kontrollere blodtrykket);
8. Systemiske sykdommer vurdert av forskeren å være ustabile: inkludert men ikke begrenset til alvorlige lever-, nyre- eller metabolske sykdommer som krever legemiddelbehandling;
9. Hatt akutt/kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) innen 6 måneder før screening, eller pasienter som krever immunsuppressiv terapi for GVHD;
10. Pasienter med aktive autoimmune eller inflammatoriske sykdommer i nervesystemet (som Guillain-Barré-syndrom (GBS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS)) og klinisk signifikante aktive cerebrovaskulære sykdommer (som hjerneødem, posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES));
11. De med tumorakutt (som ryggmargskompresjon, tarmobstruksjon, leukostase, tumorlysesyndrom, etc.) som krever akuttbehandling før screening eller under reinfusjon;
12. Har infeksjoner som krever antibiotikabehandling, som ukontrollerte bakterielle, sopp-, virale eller andre infeksjoner;

13. Innen 1 uke før blodprøvetaking for CAR-T-tilberedning, har brukt legemidler som påvirker pasientens blodtelling.

    Kortvirkende hematopoietiske cytokinlegemidler, eller de som har brukt langvirkende hematopoietiske cytokinlegemidler innen 2 uker og hvis tilberedning er påvirket av studieforskerne.

14. Under screeningen, innen 2 uker før planlagt tilberedning av CAR-T-celler, de som for tiden mottar hormoner eller immunsuppressive legemidler, og hvis tilberedning er vurdert å være påvirket av studieforskerne:

    1. Hormoner: De som for tiden mottar systemisk steroidterapi og hvis behandling krever langvarig systemisk steroidterapi under behandlingsperioden (unntatt inhalasjon eller lokal bruk); og de som mottok systemisk steroidterapi innen 72 timer før celleinfusjon (unntatt inhalasjon eller lokal bruk);
    2. Immunsuppressiva: De som for tiden mottar immunsuppressiva;
15. Innen 4 uker før kondisjoneringsregimet, de som har gjennomgått større kirurgi (unntatt diagnostisk kirurgi og biopsi) eller de som har planlagt større kirurgi under studieperioden, eller de hvis kirurgiske sår ikke har fullstendig helet før inkludering;
16. Innen 4 uker før screeningen, de som har mottatt (attenuerte) levende virusvaksiner;
17. De med alvorlige psykiske lidelser;
18. De som er tunge alkoholbrukere eller har en historie med narkotikamisbruk;
19. Gravide eller ammende kvinner, og kvinnelige forsøkspersoner som planlegger å bli gravid innen 2 år etter celleinfusjon eller hvis mannlige partnere planlegger å bli gravid innen 2 år etter celleinfusjon;