Un estudio clínico que evalúa la seguridad y eficacia de BCMA-GPRC5D CAR-T en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario que han recibido tres o más líneas de tratamiento

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su tutor comprende y firma voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y se espera que complete los exámenes de seguimiento y tratamientos de los procedimientos de investigación;
2. Edad de 18 a 75 años (inclusive), sin limitación de género;
3. Según los criterios diagnósticos del IMWG, pacientes diagnosticados con mieloma múltiple;
4. Basándose en cualquiera de los siguientes criterios, se determinan lesiones medibles durante el cribado: el nivel de paraproteína monoclonar (proteína M) en sangre ≥ 1,0 g/dL o el nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas; o un mieloma múltiple de tipo cadena ligera diagnosticado como sin lesiones medibles en suero u orina: la cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dL y la proporción anormal de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina sérica κ/γ;

5. Ha recibido al menos tres líneas de tratamiento para mieloma múltiple en el pasado, y debe incluir:

   1. Un inhibidor del proteasoma (como bortezomib, carfilzomib, ixazomib, etc.);
   2. Un inmunomodulador (como talidomida, lenalidomida, pomalidomida, etc.);
   3. Un anticuerpo monoclonal CD38;

6. Existe evidencia de que la enfermedad de mieloma múltiple del paciente es recidivante/refractaria o primaria refractaria, definida como:

   1. Recidivante/refractaria: sin respuesta a terapia de rescate (sin respuesta se define como no lograr respuesta mínima [RM] o progresión de la enfermedad durante el tratamiento), o progresión de la enfermedad dentro de los 60 días posteriores al último tratamiento, o progresión de la enfermedad después de lograr RM o la remisión anterior;
   2. Refractaria primaria: no se ha logrado RM o respuesta al tratamiento superior, incluyendo pacientes que nunca han logrado RM o remisión superior, pero la proteína M no ha cambiado significativamente y no hay evidencia de progresión clínica, y pacientes con refractariedad primaria y progresión, cumpliendo la definición de progresión.
7. El paciente se ha recuperado de la toxicidad del tratamiento previo, es decir, el grado de toxicidad CTCAE es inferior a 2 (a menos que la anomalía esté relacionada con el tumor o sea juzgada por el investigador como en estado estable, lo que tiene poco impacto en la seguridad o eficacia);
8. La puntuación del estado funcional ECOG es 0-2 y el período de supervivencia estimado es superior a 3 meses;

9. Tiene función orgánica adecuada:

   1. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior del valor normal (ULN);
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces ULN;
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces ULN;
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces ULN, o tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min;
   5. Hemoglobina ≥ 50 g/L (no debe haber recibido soporte de transfusión de sangre dentro de los 7 días previos al examen de laboratorio);
   6. Saturación de oxígeno intraocular ≥ 92%;
   7. Calcio sérico corregido ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) o calcio iónico libre ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%, confirmada por ecocardiografía que no hay derrame pericárdico, y no hay hallazgos electrocardiográficos clínicamente significativos;
   9. Sin derrame pleural clínicamente significativo;
10. Se puede establecer el acceso venoso requerido, y no hay contraindicaciones para la recolección de glóbulos blancos.

Criterios de exclusión:

1. Dentro de los 3 años, diagnosticado o tratado por cualquier otro tumor maligno agresivo distinto del mieloma múltiple;
2. Recibió previamente los siguientes tratamientos antitumorales (antes de recolectar y preparar las células CAR-T): dentro de 14 días o al menos 5 vidas medias (lo que sea más corto) recibió terapia dirigida, terapia epigenética o tratamiento con fármaco experimental, o utilizó dispositivos médicos experimentales invasivos; recibió tratamiento con anticuerpo monoclonal para mieloma múltiple dentro de 21 días; recibió tratamiento citotóxico dentro de 14 días; recibió tratamiento con inhibidor del proteasoma dentro de 14 días; recibió tratamiento con agente inmunomodulador dentro de 7 días; recibió radioterapia dentro de 14 días (excepto para campos que cubren ≤5% de las reservas de médula ósea);
3. Sospecha de que el MM ha afectado al sistema nervioso central o meninges y confirmado por RMN o TC, o tiene otras enfermedades activas del sistema nervioso central;
4. En la etapa de cribado, tenía macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios cutáneos) o amiloidosis AL primaria;
5. Positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), o positivo para anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (HBcAb) y el título de ADN del VHB en sangre periférica es superior al límite inferior establecido por la institución de investigación; positivo para anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) y positivo para ARN-VHC en sangre periférica; positivo para anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); detección cuantitativa de ADN de citomegalovirus (CMV) superior al límite inferior establecido por la institución de investigación; positivo para anticuerpo de espiroqueta de sífilis; detección cuantitativa de ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) superior al límite inferior establecido por la institución de investigación;
6. Aquellos con antecedentes de reacciones alérgicas graves [las reacciones alérgicas graves se definen como reacciones alérgicas de nivel secundario o superior, y cuando ocurren reacciones alérgicas, ocurre cualquiera de las siguientes manifestaciones clínicas: obstrucción de las vías respiratorias (secreción nasal, tos, sibilancias, dificultad respiratoria), taquicardia, hipotensión, arritmia, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos), incontinencia de orina y heces, edema laríngeo, broncoespasmo, cianosis, shock, paro cardíaco y respiratorio) o conocidos como sensibles a cualquier ingrediente activo de los fármacos incluidos en esta prueba, excipientes, o productos murinos, o proteínas reactivas cruzadas de diferentes especies;
7. Sufre enfermedades cardíacas graves, incluyendo pero no limitado a arritmia grave, angina de pecho inestable, infarto de miocardio de gran extensión, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA antes del cribado, haber tenido un infarto de miocardio dentro de ≤ 6 meses antes del cribado o haber recibido cirugía de bypass de arteria coronaria (CABG), tener antecedentes de síncope inexplicable no causado por vasovagal o deshidratación, antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave, hipertensión refractaria (la hipertensión refractaria se define como: después de mejorar el estilo de vida, usando ≥ 3 tipos de fármacos antihipertensivos razonables y tolerables suficientes (incluyendo diuréticos) durante más de 1 mes, la presión arterial aún no puede controlarse o tomando ≥ 4 tipos de fármacos antihipertensivos puede controlar eficazmente la presión arterial);
8. Enfermedades sistémicas juzgadas por el investigador como inestables: incluyendo pero no limitado a enfermedades hepáticas, renales o metabólicas graves que requieren tratamiento farmacológico;
9. Tuvo enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda/crónica dentro de los 6 meses antes del cribado, o pacientes que requieren terapia inmunosupresora para EICH;
10. Pacientes con enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas del sistema nervioso (como síndrome de Guillain-Barré (SGB), esclerosis lateral amiotrófica (ELA)) y enfermedades cerebrovasculares activas clínicamente significativas (como edema cerebral, síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR));
11. Aquellos con emergencias tumorales (como compresión medular, obstrucción intestinal, leucostasis, síndrome de lisis tumoral, etc.) que requieren tratamiento de emergencia antes del cribado o durante la reinfusión;
12. Tienen infecciones que requieren tratamiento antibiótico, como infecciones bacterianas, fúngicas, virales u otras no controladas;

13. Dentro de 1 semana antes de la extracción de sangre para la preparación de CAR-T, han usado fármacos que afectan el recuento sanguíneo del paciente.

    Fármacos de citocina hematopoyética de acción corta, o aquellos que han usado fármacos de citocina hematopoyética de acción prolongada dentro de 2 semanas y cuya preparación ha sido afectada por los investigadores del estudio.

14. Durante el cribado, dentro de 2 semanas antes de la preparación planificada de células CAR-T, aquellos que actualmente reciben hormonas o fármacos inmunosupresores, y cuya preparación es juzgada como afectada por los investigadores del estudio:

    1. Hormonas: Aquellos que actualmente reciben terapia con esteroides sistémicos y cuyo tratamiento requiere terapia con esteroides sistémicos a largo plazo durante el período de tratamiento (excepto para uso inhalado o local); y aquellos que recibieron terapia con esteroides sistémicos dentro de las 72 horas previas a la infusión celular (excepto para uso inhalado o local);
    2. Inmunosupresores: Aquellos que actualmente reciben inmunosupresores;
15. Dentro de las 4 semanas previas al régimen de acondicionamiento, aquellos que se han sometido a cirugía mayor (excepto cirugía diagnóstica y biopsia) o aquellos cuya cirugía mayor está planificada durante el período de estudio, o aquellos cuyas heridas quirúrgicas no han cicatrizado completamente antes de la inscripción;
16. Dentro de las 4 semanas previas al cribado, aquellos que han recibido vacunas de virus vivos (atenuados);
17. Aquellos con trastornos mentales graves;
18. Aquellos que son bebedores empedernidos o tienen antecedentes de abuso de drogas;
19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y sujetos femeninos que planean concebir dentro de los 2 años posteriores a la infusión celular o cuyas parejas masculinas planean concebir dentro de los 2 años posteriores a la infusión celular;