Een klinische studie die de veiligheid en werkzaamheid van BCMA-GPRC5D CAR-T beoordeelt bij patiënten met teruggekeerd/refractair multipel myeloom die drie of meer behandelingslijnen hebben ontvangen

Inclusiecriteria:

1. De patiënt of diens voogd begrijpt en ondertekent vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier, en wordt verwacht de follow-uponderzoeken en behandelingen van de onderzoeksprocedures te voltooien;
2. Leeftijd 18-75 jaar (inclusief), geslacht niet beperkt;
3. Volgens de IMWG-diagnostische criteria, patiënten met de diagnose multipel myeloom;
4. Op basis van een van de volgende criteria worden meetbare laesies bepaald tijdens de screening: het niveau van monoklonale paraproteïne (M-proteïne) in het bloed ≥ 1,0 g/dL of het M-proteïneniveau in urine ≥ 200 mg/24 uur; of een lichtketen-type multipel myeloom gediagnosticeerd als geen meetbare laesies in serum of urine: de vrije lichtketen van serumimmunoglobuline ≥ 10 mg/dL en de abnormale verhouding van vrije lichtketens van serumimmunoglobuline κ/γ;

5. Heeft in het verleden ten minste drie lijnen behandeling voor multipel myeloom ontvangen, en moet omvatten:

   1. Een proteasoomremmer (zoals bortezomib, carfilzomib, ixazomib, enz.);
   2. Een immunomodulator (zoals thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, enz.);
   3. Een CD38 monoklonaal antilichaam;

6. Er is bewijs dat de multipel myeloomziekte van de patiënt recidiverend/refractair of primair refractair is, gedefinieerd als:

   1. Recidiverend/refractair: geen respons op salvage-therapie (geen respons is gedefinieerd als het niet bereiken van minimale respons [MR] of ziekteprogressie tijdens behandeling), of ziekteprogressie binnen 60 dagen na de laatste behandeling, of ziekteprogressie na het bereiken van MR of de hierboven genoemde remissie;
   2. Primair refractair: er is geen MR of betere behandelingsrespons bereikt, inclusief patiënten die nooit MR of betere remissie hebben bereikt, maar het M-proteïne niet significant is veranderd en er geen klinische progressiebewijzen zijn, en patiënten met primair refractair en progressie, voldoen aan de progressiedefinitie.
7. De patiënt is hersteld van de toxiciteit van eerdere behandeling, dat wil zeggen, de CTCAE-toxiciteitsgraad is minder dan 2 (tenzij de abnormaliteit gerelateerd is aan de tumor of door de onderzoeker wordt beoordeeld als in een stabiele toestand, wat weinig invloed heeft op veiligheid of werkzaamheid);
8. De ECOG-prestatiestatuusscore is 0-2 en de geschatte overlevingsperiode is meer dan 3 maanden;

9. Heeft geschikte orgaanfunctie:

   1. Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 keer de bovengrens van de normale waarde (ULN);
   2. Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 keer ULN;
   3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer ULN;
   4. Serumcreatinine ≤ 1,5 keer ULN, of creatinineklaring ≥ 60 mL/min;
   5. Hemoglobine ≥ 50g/L (moet binnen 7 dagen vóór het laboratoriumonderzoek geen bloedtransfusieondersteuning hebben ontvangen);
   6. Intraoculaire zuurstofsaturatie ≥ 92%;
   7. Gecorrigeerd serumcalcium ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) of vrij geïoniseerd calcium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%, bevestigd door echocardiografie dat er geen pericardiale effusie is, en geen klinisch significante elektrocardiogrambevindingen;
   9. Geen klinisch significante pleurale effusie;
10. De vereiste veneuze toegang kan worden gevestigd, en er zijn geen contra-indicaties voor witte bloedcelverzameling.

Exclusiecriteria:

1. Binnen 3 jaar, gediagnosticeerd met of behandeld voor enige andere agressieve maligne tumor anders dan multipel myeloom;
2. Eerder de volgende antitumorbehandelingen ontvangen (vóór het verzamelen en voorbereiden van de CAR-T-cellen): binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) gerichte therapie, epigenetische therapie of experimentele medicijnbehandeling ontvangen, of invasieve experimentele medische hulpmiddelen gebruikt; monoklonale antilichaambehandeling voor multipel myeloom ontvangen binnen 21 dagen; cytotoxische behandeling ontvangen binnen 14 dagen; proteasoomremmerbehandeling ontvangen binnen 14 dagen; immunomodulerende middelbehandeling ontvangen binnen 7 dagen; radiotherapie ontvangen binnen 14 dagen (behalve voor velden die ≤5% van het beenmergreserve bedekken);
3. Vermoed dat MM het centrale zenuwstelsel of meninges heeft betrokken en bevestigd door MRI of CT, of andere actieve centrale zenuwstelselaandoeningen heeft;
4. Tijdens de screeningsfase, had Waldenströmmacroglobulinemie, POEMS-syndroom (multipele neuropathie, orgaanvergroting, endocriene laesie, monoklonale proteïneziekte en huidveranderingen) of primaire AL-amyloïdose;
5. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of positief voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en perifeer bloed HBV-DNA-titer is hoger dan de ondergrens ingesteld door de onderzoeksinstelling; positief voor hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam en positief voor perifeer bloed HCV-RNA; positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam; kwantitatieve detectie van cytomegalovirus (CMV) DNA is hoger dan de ondergrens ingesteld door de onderzoeksinstelling; positief voor syfilisspirocheetantilichaam; kwantitatieve detectie van Epstein-Barr-virus (EBV) DNA is hoger dan de ondergrens ingesteld door de onderzoeksinstelling;
6. Degenen met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties [ernstige allergische reacties zijn gedefinieerd als secundaire of hogere niveau allergische reacties, en wanneer allergische reacties optreden, treedt een van de volgende klinische manifestaties op: luchtwegobstructie (loopneus, hoest, piepende ademhaling, ademhalingsmoeilijkheden), tachycardie, hypotensie, aritmie, gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken), incontinentie van urine en ontlasting, larynxoedeem, bronchospasme, cyanose, shock, cardiale en respiratoire arrestatie) of bekend gevoelig voor enige actieve ingrediënten van de geneesmiddelen opgenomen in deze test, hulpstoffen, of muizenproducten, of kruisreactieve eiwitten van verschillende soorten;
7. Lijdt aan ernstige hartaandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot ernstige aritmie, instabiele angina pectoris, groot myocardinfarct, NYHA-klasse III of IV hartinsufficiëntie vóór screening, een myocardinfarct gehad binnen ≤ 6 maanden vóór screening of coronaire arteriën bypass-transplantatie (CABG) ondergaan, een voorgeschiedenis van onverklaarde syncope niet veroorzaakt door vasovagale of dehydratie, ernstige niet-ischemische cardiomyopathiegeschiedenis, refractaire hypertensie (refractaire hypertensie is gedefinieerd als: na verbetering van levensstijl, gebruik van redelijke en verdraagbare voldoende ≥ 3 soorten antihypertensiva (inclusief diuretica) gedurende meer dan 1 maand, bloeddruk nog steeds niet kan worden gecontroleerd of gebruik van ≥ 4 soorten antihypertensiva kan effectief bloeddruk controleren);
8. Systeemziekten beoordeeld door de onderzoeker als onstabiel: inclusief maar niet beperkt tot ernstige lever-, nier- of metabole ziekten die medicamenteuze behandeling vereisen;
9. Had acute/chroniche graft-versus-hostziekte (GVHD) binnen 6 maanden vóór screening, of patiënten die immunosuppressieve therapie voor GVHD vereisen;
10. Patiënten met actieve auto-immuun- of ontstekingsziekten van het zenuwstelsel (zoals Guillain-Barrésyndroom (GBS), amyotrofische laterale sclerose (ALS)) en klinisch significante actieve cerebrovasculaire ziekten (zoals hersenoedeem, posterior reversibel encefalopathiesyndroom (PRES));
11. Degenen met tumornoodgevallen (zoals ruggenmergcompressie, darmobstructie, leukostase, tumorlysissyndroom, enz.) die spoedbehandeling vereisen vóór screening of tijdens reinfusie;
12. Hebben infecties die antibioticabehandeling vereisen, zoals ongecontroleerde bacteriële, schimmel-, virale of andere infecties;

13. Binnen 1 week vóór bloedafname voor CAR-T-voorbereiding, hebben medicijnen gebruikt die de bloedtelling van de patiënt beïnvloeden.

    Kortwerkende hematopoëtische cytokinegeneesmiddelen, of degenen die langwerkende hematopoëtische cytokinegeneesmiddelen hebben gebruikt binnen 2 weken en waarvan de voorbereiding is beïnvloed door de studieonderzoekers.

14. Tijdens de screening, binnen 2 weken vóór de geplande voorbereiding van CAR-T-cellen, degenen die momenteel hormonen of immunosuppressiva ontvangen, en waarvan de voorbereiding wordt beoordeeld als beïnvloed door de studieonderzoekers:

    1. Hormonen: Degenen die momenteel systemische steroïdtherapie ontvangen en waarvan de behandeling langdurige systemische steroïdtherapie vereist tijdens de behandelingsperiode (behalve voor inhalatie of lokaal gebruik); en degenen die systemische steroïdtherapie ontvingen binnen 72 uur vóór de celinfusie (behalve voor inhalatie of lokaal gebruik);
    2. Immunosuppressiva: Degenen die momenteel immunosuppressiva ontvangen;
15. Binnen 4 weken vóór het conditioneringregime, degenen die een grote operatie hebben ondergaan (behalve diagnostische chirurgie en biopsie) of degenen bij wie een grote operatie gepland is tijdens de studieperiode, of degenen bij wie de operatiewonden niet volledig zijn genezen vóór inclusie;
16. Binnen 4 weken vóór de screening, degenen die (verzwakte) levende virusvaccins hebben ontvangen;
17. Degenen met ernstige psychische stoornissen;
18. Degenen die zware drinkers zijn of een voorgeschiedenis van drugsmisbruik hebben;
19. Zwangere of zogende vrouwen, en vrouwelijke proefpersonen die van plan zijn zwanger te worden binnen 2 jaar na de celinfusie of wiens mannelijke partners van plan zijn zwanger te worden binnen 2 jaar na de celinfusie;