Une étude clinique évaluant l'innocuité et l'efficacité du CAR-T BCMA-GPRC5D chez des patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire ayant reçu trois lignes de traitement ou plus

Critères d'inclusion :

1. Le patient ou son tuteur comprend et signe volontairement le formulaire de consentement éclairé, et est censé réaliser les examens de suivi et les traitements des procédures de recherche ;
2. Âge de 18 à 75 ans (inclus), sexe non limité ;
3. Selon les critères diagnostiques de l'IMWG, patients diagnostiqués avec un myélome multiple ;
4. Sur la base de l'un des critères suivants, des lésions mesurables sont déterminées lors du dépistage : le niveau de paraprotéine monoclonale (protéine M) dans le sang ≥ 1,0 g/dL ou le niveau de protéine M dans les urines ≥ 200 mg/24 heures ; ou un myélome multiple de type chaîne légère diagnostiqué comme n'ayant pas de lésions mesurables dans le sérum ou les urines : la chaîne légère libre des immunoglobulines sériques ≥ 10 mg/dL et le rapport anormal des chaînes légères libres des immunoglobulines sériques κ/γ ;

5. A reçu au moins trois lignes de traitement pour le myélome multiple par le passé, et doit inclure :

   1. Un inhibiteur du protéasome (tel que le bortézomib, le carfilzomib, l'ixazomib, etc.) ;
   2. Un immunomodulateur (tel que la thalidomide, le lénalidomide, le pomalidomide, etc.) ;
   3. Un anticorps monoclonal anti-CD38 ;

6. Il existe des preuves que la maladie du myélome multiple du patient est en rechute/réfractaire ou primaire réfractaire, définie comme :

   1. Rechute/réfractaire : aucune réponse au traitement de rattrapage (l'absence de réponse est définie comme n'atteignant pas une réponse minimale [MR] ou une progression de la maladie pendant le traitement), ou une progression de la maladie dans les 60 jours suivant le dernier traitement, ou une progression de la maladie après avoir atteint une MR ou les rémissions susmentionnées ;
   2. Réfractaire primaire : aucune MR ou réponse au traitement supérieure n'a été obtenue, incluant les patients qui n'ont jamais atteint une MR ou une rémission supérieure, mais dont la protéine M n'a pas changé de manière significative et sans preuve de progression clinique, et les patients avec une maladie réfractaire primaire et en progression, répondant à la définition de progression.
7. Le patient s'est remis de la toxicité du traitement précédent, c'est-à-dire que le grade de toxicité CTCAE est inférieur à 2 (sauf si l'anomalie est liée à la tumeur ou jugée par l'investigateur comme étant dans un état stable, ayant peu d'impact sur la sécurité ou l'efficacité) ;
8. Le score d'état général ECOG est de 0 à 2 et la période de survie estimée est supérieure à 3 mois ;

9. Possède une fonction organique appropriée :

   1. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 fois la limite supérieure de la valeur normale (ULN) ;
   2. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois ULN ;
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois ULN ;
   4. Créatinine sérique ≤ 1,5 fois ULN, ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min ;
   5. Hémoglobine ≥ 50 g/L (ne doit pas avoir reçu de transfusion sanguine dans les 7 jours précédant l'examen de laboratoire) ;
   6. Saturation en oxygène intraoculaire ≥ 92 % ;
   7. Calcium sérique corrigé ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) ou calcium ionisé libre ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L) ;
   8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %, confirmée par échocardiographie qu'il n'y a pas d'épanchement péricardique, et aucune découverte électrocardiographique cliniquement significative ;
   9. Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif ;
10. L'accès veineux requis peut être établi, et il n'y a pas de contre-indications pour la collecte de globules blancs.

Critères d'exclusion :

1. Dans les 3 ans, diagnostiqué ou traité pour toute autre tumeur maligne agressive autre que le myélome multiple ;
2. A reçu précédemment les traitements anti-tumoraux suivants (avant la collecte et la préparation des cellules CAR-T) : dans les 14 jours ou au moins 5 demi-vies (selon la plus courte) a reçu une thérapie ciblée, un traitement épigénétique ou un traitement médicamenteux expérimental, ou a utilisé des dispositifs médicaux expérimentaux invasifs ; a reçu un traitement par anticorps monoclonal pour le myélome multiple dans les 21 jours ; a reçu un traitement cytotoxique dans les 14 jours ; a reçu un traitement par inhibiteur du protéasome dans les 14 jours ; a reçu un traitement par immunomodulateur dans les 7 jours ; a reçu une radiothérapie dans les 14 jours (sauf pour les champs couvrant ≤ 5 % des réserves de moelle osseuse) ;
3. Soupçon que le MM a impliqué le système nerveux central ou les méninges et confirmé par IRM ou scanner, ou a d'autres maladies actives du système nerveux central ;
4. Au stade du dépistage, avait une macroglobulinémie de Waldenström, un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéinopathie monoclonale et changements cutanés) ou une amylose AL primaire ;
5. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), ou positif pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) et le titre d'ADN du VHB dans le sang périphérique est supérieur à la limite inférieure fixée par l'institution de recherche ; positif pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et positif pour l'ARN du VHC dans le sang périphérique ; positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; la détection quantitative de l'ADN du cytomégalovirus (CMV) est supérieure à la limite inférieure fixée par l'institution de recherche ; positif pour l'anticorps de la spirochète de la syphilis ; la détection quantitative de l'ADN du virus d'Epstein-Barr (EBV) est supérieure à la limite inférieure fixée par l'institution de recherche ;
6. Ceux ayant des antécédents de réactions allergiques sévères [les réactions allergiques sévères sont définies comme des réactions allergiques de second niveau ou supérieur, et lorsque des réactions allergiques surviennent, l'une des manifestations cliniques suivantes se produit : obstruction des voies respiratoires (écoulement nasal, toux, respiration sifflante, difficulté à respirer), tachycardie, hypotension, arythmie, symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements), incontinence urinaire et fécale, œdème laryngé, bronchospasme, cyanose, choc, arrêt cardiaque et respiratoire) ou connu pour être sensible à l'un des ingrédients actifs des médicaments inclus dans ce test, aux excipients, ou aux produits murins, ou aux protéines réactives croisées provenant d'espèces différentes ;
7. Souffrant de maladies cardiaques sévères, incluant mais non limité à des arythmies sévères, une angine instable, un infarctus du myocarde à grande surface, une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA avant le dépistage, ayant eu un infarctus du myocarde dans les ≤ 6 mois avant le dépistage ou ayant subi un pontage aorto-coronarien (PAC), ayant des antécédents de syncope inexpliquée non causée par un vasovagal ou une déshydratation, des antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère, une hypertension réfractaire (l'hypertension réfractaire est définie comme : après amélioration du mode de vie, utilisant ≥ 3 types d'antihypertenseurs raisonnables et tolérables (incluant les diurétiques) pendant plus de 1 mois, la tension artérielle ne peut toujours pas être contrôlée ou prendre ≥ 4 types d'antihypertenseurs peut contrôler efficacement la tension artérielle) ;
8. Maladies systémiques jugées par l'investigateur comme étant instables : incluant mais non limité à des maladies hépatiques, rénales ou métaboliques sévères nécessitant un traitement médicamenteux ;
9. A eu une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë/chronique dans les 6 mois avant le dépistage, ou des patients nécessitant un traitement immunosuppresseur pour la GVHD ;
10. Patients avec des maladies auto-immunes ou inflammatoires actives du système nerveux (telles que le syndrome de Guillain-Barré (SGB), la sclérose latérale amyotrophique (SLA)) et des maladies cérébrovasculaires actives cliniquement significatives (telles que l'œdème cérébral, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)) ;
11. Ceux avec des urgences tumorales (telles que la compression médullaire, l'occlusion intestinale, la leucostase, le syndrome de lyse tumorale, etc.) nécessitant un traitement d'urgence avant le dépistage ou pendant la réinfusion ;
12. A des infections nécessitant un traitement antibiotique, telles que des infections bactériennes, fongiques, virales ou autres non contrôlées ;

13. Dans la semaine précédant le prélèvement sanguin pour la préparation des CAR-T, a utilisé des médicaments affectant la numération sanguine du patient.

    Médicaments à cytokines hématopoïétiques à courte durée d'action, ou ceux qui ont utilisé des médicaments à cytokines hématopoïétiques à longue durée d'action dans les 2 semaines et dont la préparation a été affectée par les investigateurs de l'étude.

14. Pendant le dépistage, dans les 2 semaines avant la préparation prévue des cellules CAR-T, ceux qui reçoivent actuellement des hormones ou des immunosuppresseurs, et dont la préparation est jugée affectée par les investigateurs de l'étude :

    1. Hormones : Ceux qui reçoivent actuellement une thérapie stéroïdienne systémique et dont le traitement nécessite une thérapie stéroïdienne systémique à long terme pendant la période de traitement (sauf pour l'inhalation ou l'usage local) ; et ceux qui ont reçu une thérapie stéroïdienne systémique dans les 72 heures avant l'infusion cellulaire (sauf pour l'inhalation ou l'usage local) ;
    2. Immunosuppresseurs : Ceux qui reçoivent actuellement des immunosuppresseurs ;
15. Dans les 4 semaines avant le régime de conditionnement, ceux qui ont subi une chirurgie majeure (sauf la chirurgie diagnostique et la biopsie) ou ceux dont une chirurgie majeure est prévue pendant la période d'étude, ou ceux dont les plaies chirurgicales ne sont pas complètement guéries avant l'inclusion ;
16. Dans les 4 semaines avant le dépistage, ceux qui ont reçu des vaccins vivants (atténués) ;
17. Ceux avec des troubles mentaux sévères ;
18. Ceux qui sont de grands buveurs ou ont des antécédents d'abus de drogues ;
19. Femmes enceintes ou allaitantes, et les sujets féminins qui prévoient de concevoir dans les 2 ans après l'infusion cellulaire ou dont les partenaires masculins prévoient de concevoir dans les 2 ans après l'infusion cellulaire ;