Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BCMA-GPRC5D CAR-T bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem multiplen Myelom, die drei oder mehr Therapielinien erhalten haben

Einschlusskriterien:

1. Der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter versteht und unterzeichnet freiwillig die Einverständniserklärung und wird voraussichtlich die Nachuntersuchungen und Behandlungen der Forschungsverfahren abschließen;
2. Alter 18–75 Jahre (einschließlich), Geschlecht nicht beschränkt;
3. Gemäß den IMWG-Diagnosekriterien, Patienten mit diagnostiziertem multiplen Myelom;
4. Basierend auf einem der folgenden Kriterien werden während des Screenings messbare Läsionen bestimmt: der Spiegel des monoklonalen Paraproteins (M-Protein) im Blut ≥ 1,0 g/dL oder der M-Protein-Spiegel im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden; oder ein Leichtketten-Typ des multiplen Myeloms, der als ohne messbare Läsionen im Serum oder Urin diagnostiziert wurde: die freie Leichtkette des Serum-Immunglobulins ≥ 10 mg/dL und das abnormale Verhältnis der freien Leichtketten des Serum-Immunglobulins κ/λ;

5. Hat in der Vergangenheit mindestens drei Therapielinien für multiples Myelom erhalten, und sollte einschließen:

   1. Einen Proteasom-Inhibitor (wie Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib, etc.);
   2. Einen Immunmodulator (wie Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, etc.);
   3. Einen CD38-monoklonalen Antikörper;

6. Es gibt Hinweise darauf, dass die multiple Myelomerkrankung des Patienten rezidiviert/refraktär oder primär refraktär ist, definiert als:

   1. Rezidiviert/refraktär: Kein Ansprechen auf Salvage-Therapie (kein Ansprechen ist definiert als Nichterreichen einer minimalen Remission [MR] oder Krankheitsprogression während der Behandlung), oder Krankheitsprogression innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Behandlung, oder Krankheitsprogression nach Erreichen von MR oder der obigen Remission;
   2. Primär refraktär: Es wurde keine MR oder darüber hinausgehende Therapieantwort erreicht, einschließlich Patienten, die nie MR oder darüber hinausgehende Remission erreicht haben, aber das M-Protein hat sich nicht signifikant verändert und es gibt keine klinischen Progressionshinweise, und Patienten mit primär refraktärem und progressivem Verlauf, die der Progressionsdefinition entsprechen.
7. Der Patient hat sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung erholt, d.h., der CTCAE-Toxizitätsgrad ist geringer als 2 (es sei denn, die Abnormität ist mit dem Tumor verbunden oder wird vom Prüfarzt als in einem stabilen Zustand beurteilt, was geringe Auswirkungen auf Sicherheit oder Wirksamkeit hat);
8. Der ECOG-Leistungsstatus-Score ist 0–2 und die geschätzte Überlebensdauer beträgt mehr als 3 Monate;

9. Hat angemessene Organfunktion:

   1. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache der oberen Normgrenze (ULN);
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fache ULN;
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache ULN;
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache ULN, oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min;
   5. Hämoglobin ≥ 50g/L (darf innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung keine Transfusionsunterstützung erhalten haben);
   6. Intraokuläre Sauerstoffsättigung ≥ 92%;
   7. Korrigiertes Serumkalzium ≤ 12,5 mg/dL (≤ 3,1 mmol/L) oder freies ionisiertes Kalzium ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45%, bestätigt durch Echokardiographie, dass kein Perikarderguss vorliegt, und keine klinisch signifikanten EKG-Befunde;
   9. Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss;
10. Der erforderliche venöse Zugang kann etabliert werden, und es gibt keine Kontraindikationen für die Leukozytenentnahme.

Ausschlusskriterien:

1. Innerhalb von 3 Jahren, diagnostiziert mit oder behandelt für jeden anderen aggressiven bösartigen Tumor außer multiplem Myelom;
2. Zuvor die folgenden Antitumorbehandlungen erhalten (vor der Sammlung und Vorbereitung der CAR-T-Zellen): innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) gezielte Therapie, epigenetische Therapie oder experimentelle Arzneimittelbehandlung erhalten, oder invasive experimentelle medizinische Geräte verwendet; monoklonale Antikörperbehandlung für multiples Myelom innerhalb von 21 Tagen erhalten; zytotoxische Behandlung innerhalb von 14 Tagen erhalten; Proteasom-Inhibitor-Behandlung innerhalb von 14 Tagen erhalten; Immunmodulator-Behandlung innerhalb von 7 Tagen erhalten; Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen erhalten (außer für Felder, die ≤5% der Knochenmarkreserven abdecken);
3. Verdacht, dass MM das Zentralnervensystem oder die Meningen beteiligt hat und durch MRT oder CT bestätigt, oder andere aktive Zentralnervensystemerkrankungen vorliegen;
4. Im Screening-Stadium, hatte Waldenströms Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (multiple Neuropathie, Organvergrößerung, endokrine Läsion, monoklonale Proteinerkrankung und Hautveränderungen) oder primäre AL-Amyloidose;
5. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), oder positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) und periphere HBV-DNA-Titer höher als die vom Forschungsinstitut festgelegte untere Grenze; positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und positiv für periphere HCV-RNA; positiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; quantitative Detektion von Zytomegalievirus (CMV)-DNA höher als die vom Forschungsinstitut festgelegte untere Grenze; positiv für Syphilis-Spirochäten-Antikörper; quantitative Detektion von Epstein-Barr-Virus (EBV)-DNA höher als die vom Forschungsinstitut festgelegte untere Grenze;
6. Diejenigen mit einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen [schwere allergische Reaktionen sind definiert als sekundäre oder höhergradige allergische Reaktionen, und wenn allergische Reaktionen auftreten, tritt eine der folgenden klinischen Manifestationen auf: Atemwegsobstruktion (laufende Nase, Husten, Keuchen, Atembeschwerden), Tachykardie, Hypotonie, Arrhythmie, gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen), Harn- und Stuhlinkontinenz, Kehlkopfödem, Bronchospasmus, Zyanose, Schock, Herz- und Atemstillstand) oder bekannt als empfindlich gegenüber irgendeinem Wirkstoff der in diesem Test enthaltenen Arzneimittel, Hilfsstoffen oder murinen Produkten, oder kreuzreaktiven Proteinen aus verschiedenen Spezies;
7. Leidet an schweren Herzerkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf schwere Arrhythmien, instabile Angina pectoris, großflächiger Myokardinfarkt, NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz vor dem Screening, hatte einen Myokardinfarkt innerhalb von ≤ 6 Monaten vor dem Screening oder erhielt eine Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), hat eine Vorgeschichte ungeklärter Synkope, die nicht durch vasovagale oder Dehydration verursacht wurde, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie-Vorgeschichte, refraktäre Hypertonie (refraktäre Hypertonie ist definiert als: nach Verbesserung des Lebensstils, Verwendung von angemessenen und tolerierbaren ausreichend ≥ 3 Arten von Antihypertensiva (einschließlich Diuretika) für mehr als 1 Monat, Blutdruck immer noch nicht kontrolliert werden kann oder Einnahme von ≥ 4 Arten von Antihypertensiva kann Blutdruck effektiv kontrollieren);
8. Systemische Erkrankungen, die vom Prüfarzt als instabil beurteilt werden: einschließlich aber nicht beschränkt auf schwere Leber-, Nieren- oder Stoffwechselerkrankungen, die eine medikamentöse Behandlung erfordern;
9. Hatte akute/chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, oder Patienten, die eine immunsuppressive Therapie für GVHD benötigen;
10. Patienten mit aktiven Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen des Nervensystems (wie Guillain-Barré-Syndrom (GBS), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)) und klinisch signifikanten aktiven zerebrovaskulären Erkrankungen (wie Hirnödem, Posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES));
11. Diejenigen mit Tumor-Notfällen (wie Rückenmarkkompression, Darmverschluss, Leukostase, Tumorlyse-Syndrom, etc.), die vor dem Screening oder während der Reinfusion eine Notfallbehandlung erfordern;
12. Haben Infektionen, die eine Antibiotikabehandlung erfordern, wie unkontrollierte bakterielle, pilzliche, virale oder andere Infektionen;

13. Innerhalb von 1 Woche vor der Blutentnahme für die CAR-T-Präparation, haben Medikamente verwendet, die die Blutbildzählung des Patienten beeinflussen.

    Kurzwirksame hämatopoetische Zytokin-Medikamente, oder diejenigen, die langwirksame hämatopoetische Zytokin-Medikamente innerhalb von 2 Wochen verwendet haben und deren Präparation von den Studienuntersuchern beeinflusst wurde.

14. Während des Screenings, innerhalb von 2 Wochen vor der geplanten Vorbereitung der CAR-T-Zellen, diejenigen, die derzeit Hormone oder immunsuppressive Medikamente erhalten und deren Vorbereitung von den Studienuntersuchern als beeinflusst beurteilt wird:

    1. Hormone: Diejenigen, die derzeit eine systemische Steroidtherapie erhalten und deren Behandlung während der Behandlungsdauer eine langfristige systemische Steroidtherapie erfordert (außer für Inhalation oder lokale Anwendung); und diejenigen, die innerhalb von 72 Stunden vor der Zellinfusion eine systemische Steroidtherapie erhalten haben (außer für Inhalation oder lokale Anwendung);
    2. Immunsuppressiva: Diejenigen, die derzeit Immunsuppressiva erhalten;
15. Innerhalb von 4 Wochen vor dem Konditionierungsregime, diejenigen, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (außer diagnostischer Chirurgie und Biopsie) oder diejenigen, bei denen während der Studienzeit eine größere Operation geplant ist, oder diejenigen, deren chirurgische Wunden vor der Einschreibung nicht vollständig verheilt sind;
16. Innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening, diejenigen, die (abgeschwächte) Lebendvirus-Impfstoffe erhalten haben;
17. Diejenigen mit schweren psychischen Störungen;
18. Diejenigen, die starke Trinker sind oder eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch haben;
19. Schwangere oder stillende Frauen und weibliche Probanden, die innerhalb von 2 Jahren nach der Zellinfusion eine Schwangerschaft planen oder deren männliche Partner innerhalb von 2 Jahren nach der Zellinfusion eine Schwangerschaft planen;