一项评估BCMA-GPRC5D CAR-T在已接受三线或以上治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性的临床研究

纳入标准：

1. 患者或其监护人理解并自愿签署知情同意书，预期能够完成研究程序的随访检查和治疗；
2. 年龄18-75岁（含），性别不限；
3. 根据IMWG诊断标准，确诊为多发性骨髓瘤的患者；
4. 基于以下任一标准，在筛选期间确定可测量病灶：血液中单克隆副蛋白（M蛋白）水平≥1.0 g/dL或尿液中M蛋白水平≥200 mg/24小时；或诊断为轻链型多发性骨髓瘤，血清或尿液中无可测量病灶：血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL且血清免疫球蛋白游离轻链κ/λ异常比值；

5. 既往接受过至少三线多发性骨髓瘤治疗，且应包括：

   1. 一种蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米等）；
   2. 一种免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等）；
   3. 一种CD38单克隆抗体；

6. 有证据表明患者的多发性骨髓瘤疾病为复发/难治性或原发性难治性，定义为：

   1. 复发/难治性：对挽救治疗无反应（无反应定义为未达到微小缓解[MR]或在治疗期间疾病进展），或末次治疗后60天内疾病进展，或达到MR或以上缓解后疾病进展；
   2. 原发性难治性：未达到MR或以上治疗反应，包括从未达到MR或以上缓解但M蛋白无明显变化且无临床进展证据的患者，以及原发性难治性并进展，符合进展定义的患者。
7. 患者已从既往治疗的毒性中恢复，即CTCAE毒性等级小于2级（除非异常与肿瘤相关或被研究者判断为处于稳定状态，对安全性或疗效影响较小）；
8. ECOG体能状态评分为0-2分且预计生存期超过3个月；

9. 具有适当的器官功能：

   1. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤正常值上限（ULN）的3倍；
   2. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ULN的3倍；
   3. 总胆红素≤ULN的1.5倍；
   4. 血清肌酐≤ULN的1.5倍，或肌酐清除率≥60 mL/min；
   5. 血红蛋白≥50g/L（实验室检查前7天内必须未接受输血支持）；
   6. 眼内氧饱和度≥92%；
   7. 校正血清钙≤12.5 mg/dL（≤3.1 mmol/L）或游离离子钙≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L）；
   8. 左心室射血分数（LVEF）≥45%，经超声心动图确认无心包积液，且无临床意义的心电图发现；
   9. 无临床意义的胸腔积液；
10. 可建立所需的静脉通路，且无白细胞采集禁忌症。

排除标准：

1. 3年内，被诊断或治疗过除多发性骨髓瘤外的任何其他侵袭性恶性肿瘤；
2. 既往接受过以下抗肿瘤治疗（在采集和制备CAR-T细胞前）：14天内或至少5个半衰期（以较短者为准）内接受过靶向治疗、表观遗传治疗或实验性药物治疗，或使用过侵入性实验性医疗器械；21天内接受过多发性骨髓瘤的单克隆抗体治疗；14天内接受过细胞毒性治疗；14天内接受过蛋白酶体抑制剂治疗；7天内接受过免疫调节剂治疗；14天内接受过放疗（覆盖≤5%骨髓储备的照射野除外）；
3. 怀疑MM已累及中枢神经系统或脑膜并经MRI或CT证实，或患有其他活动性中枢神经系统疾病；
4. 在筛选阶段，患有华氏巨球蛋白血症、POEMS综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病变、单克隆蛋白病和皮肤改变）或原发性AL淀粉样变性；
5. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且外周血HBV DNA滴度高于研究机构设定的下限；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血HCV-RNA阳性；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；巨细胞病毒（CMV）DNA定量检测高于研究机构设定的下限；梅毒螺旋体抗体阳性；EB病毒（EBV）DNA定量检测高于研究机构设定的下限；
6. 有严重过敏反应史[严重过敏反应定义为二级或以上过敏反应，且发生过敏反应时出现以下任一临床表现：气道阻塞（流涕、咳嗽、喘息、呼吸困难）、心动过速、低血压、心律失常、胃肠道症状（恶心、呕吐）、大小便失禁、喉头水肿、支气管痉挛、发绀、休克、心脏和呼吸骤停）或已知对本试验所含药物的任何活性成分、辅料、鼠源产品或不同物种的交叉反应蛋白敏感；
7. 患有严重心脏疾病，包括但不限于严重心律失常、不稳定型心绞痛、大面积心肌梗死，筛选前NYHA III级或IV级心功能不全，筛选前≤6个月内发生过心肌梗死或接受过冠状动脉旁路移植术（CABG），有不明原因晕厥史（非血管迷走性或脱水引起），严重非缺血性心肌病史，难治性高血压（难治性高血压定义为：改善生活方式后，使用合理且可耐受的足量≥3种降压药（包括利尿剂）超过1个月，血压仍无法控制或需服用≥4种降压药才能有效控制血压）；
8. 研究者判断为不稳定的全身性疾病：包括但不限于需要药物治疗的严重肝、肾或代谢疾病；
9. 筛选前6个月内发生过急性/慢性移植物抗宿主病（GVHD），或需要免疫抑制治疗GVHD的患者；
10. 患有活动性神经系统自身免疫或炎症性疾病（如吉兰-巴雷综合征（GBS）、肌萎缩侧索硬化（ALS））和临床意义显著的活动性脑血管疾病（如脑水肿、可逆性后部脑病综合征（PRES））的患者；
11. 筛选前或回输期间需要紧急治疗的肿瘤急症（如脊髓压迫、肠梗阻、白细胞淤滞、肿瘤溶解综合征等）；
12. 需要抗生素治疗的感染，如未控制的细菌、真菌、病毒或其他感染；

13. 在采集血液用于CAR-T制备前1周内，使用过影响患者血细胞计数的药物。

    短效造血细胞因子药物，或在2周内使用过长效造血细胞因子药物且其制备已被研究调查人员认为受影响者。

14. 在筛选期间，计划制备CAR-T细胞前2周内，目前正在接受激素或免疫抑制药物，且其制备被研究调查人员判断为受影响者：

    1. 激素：目前正在接受全身性类固醇治疗且治疗期间需要长期全身性类固醇治疗者（吸入或局部使用除外）；以及在细胞输注前72小时内接受过全身性类固醇治疗者（吸入或局部使用除外）；
    2. 免疫抑制剂：目前正在接受免疫抑制剂者；
15. 在预处理方案前4周内，接受过大手术（诊断性手术和活检除外）或计划在研究期间进行大手术者，或入组前手术伤口未完全愈合者；
16. 筛选前4周内，接种过（减毒）活病毒疫苗者；
17. 患有严重精神障碍者；
18. 重度饮酒者或有药物滥用史者；
19. 妊娠或哺乳期妇女，以及计划在细胞输注后2年内怀孕的女性受试者或其男性伴侣计划在细胞输注后2年内生育者；