세 가지 이상의 치료 라인을 받은 재발/불응성 다발성 골수종 환자를 대상으로 BCMA-GPRC5D CAR-T의 안전성 및 유효성을 평가하는 임상 연구

포함 기준:

1. 환자 또는 보호자가 연구 설명서를 이해하고 자발적으로 동의서에 서명하며, 연구 절차의 추적 검사 및 치료를 완료할 것으로 예상되는 경우;
2. 연령 18-75세(포함), 성별 무관;
3. IMWG 진단 기준에 따라 다발성 골수종으로 진단된 환자;
4. 다음 기준 중 하나를 바탕으로, 선별 과정에서 측정 가능한 병변이 확인된 경우: 혈액 내 단일클론성 파라단백(M-단백) 수준 ≥ 1.0 g/dL 또는 요중 M-단백 수준 ≥ 200 mg/24시간; 또는 혈청 또는 요중에 측정 가능한 병변이 없는 것으로 진단된 경쇄형 다발성 골수종: 혈청 면역글로불린 유리 경쇄 ≥ 10 mg/dL 및 혈청 면역글로불린 유리 경쇄의 비정상 비율 κ/λ;

5. 과거에 다발성 골수종에 대해 최소 3가지 치료 라인을 받았으며, 다음을 포함해야 함:

   1. 프로테아솜 억제제 1종(보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉 등);
   2. 면역조절제 1종(탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드 등);
   3. CD38 단일클론항체 1종;

6. 환자의 다발성 골수종 질환이 재발/불응 또는 원발성 불응임을 나타내는 증거가 있는 경우, 정의는 다음과 같음:

   1. 재발/불응: 구제 치료에 반응하지 않음(반응 없음은 최소 반응[MR]을 달성하지 못하거나 치료 중 질병 진행이 있는 것으로 정의됨), 또는 마지막 치료 후 60일 이내에 질병 진행, 또는 MR 또는 상기 관해를 달성한 후 질병 진행;
   2. 원발성 불응: MR 이상의 치료 반응이 달성된 적이 없음, MR 이상의 관해를 달성한 적이 없지만 M-단백이 유의하게 변하지 않고 임상적 진행 증거가 없는 환자, 및 원발성 불응 및 진행을 모두 만족하며 진행 정의에 부합하는 환자를 포함;
7. 환자가 이전 치료의 독성에서 회복되었음, 즉 CTCAE 독성 등급이 2 미만(이상이 종양과 관련되거나 연구자가 안정 상태로 판단하여 안전성이나 효능에 미치는 영향이 미미한 경우 제외);
8. ECOG 수행 상태 점수가 0-2이며 예상 생존 기간이 3개월 이상;

9. 적절한 장기 기능을 가짐:

   1. 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 정상 상한치(ULN)의 3배;
   2. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ ULN의 3배;
   3. 총 빌리루빈 ≤ ULN의 1.5배;
   4. 혈청 크레아티닌 ≤ ULN의 1.5배, 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 60 mL/min;
   5. 혈색소 ≥ 50g/L(검사실 검사 7일 전에 수혈 지원을 받지 않았어야 함);
   6. 안와 산소 포화도 ≥ 92%;
   7. 보정 혈청 칼슘 ≤ 12.5 mg/dL (≤ 3.1 mmol/L) 또는 유리 이온화 칼슘 ≤ 6.5 mg/dL (≤ 1.6 mmol/L);
   8. 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 45%, 심초음파로 심낭 삼출이 없음을 확인하고 임상적으로 유의한 심전도 소견이 없음;
   9. 임상적으로 유의한 흉막 삼출이 없음;
10. 필요한 정맥 접근이 확보 가능하며, 백혈구 채집에 대한 금기사항이 없음.

제외 기준:

1. 3년 이내에 다발성 골수종 이외의 다른 공격성 악성 종양으로 진단되거나 치료받은 경우;
2. 이전에 다음 항암 치료를 받은 경우(CAR-T 세포 채집 및 준비 전): 14일 이내 또는 최소 5 반감기(더 짧은 쪽) 이내에 표적 치료, 후성유전학적 치료 또는 실험적 약물 치료를 받았거나, 침습적 실험 의료기기를 사용한 경우; 21일 이내에 다발성 골수종에 대한 단일클론항체 치료를 받은 경우; 14일 이내에 세포독성 치료를 받은 경우; 14일 이내에 프로테아솜 억제제 치료를 받은 경우; 7일 이내에 면역조절제 치료를 받은 경우; 14일 이내에 방사선 치료를 받은 경우(골수 저장량의 ≤5%를 포함하는 영역 제외);
3. 다발성 골수종이 중추신경계 또는 뇌막을 침범한 것으로 의심되고 MRI 또는 CT로 확인된 경우, 또는 다른 활동성 중추신경계 질환이 있는 경우;
4. 선별 단계에서, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, POEMS 증후군(다발성 신경병증, 장기 비대, 내분비 병변, 단일클론 단백질 질환 및 피부 변화) 또는 원발성 AL 아밀로이드증이 있었던 경우;
5. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성, 또는 B형 간염 코어 항체(HBcAb) 양성이고 말초혈 HBV DNA 역가가 연구 기관에서 설정한 하한치보다 높은 경우; C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성이고 말초혈 HCV-RNA 양성인 경우; 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체 양성인 경우; 거대세포바이러스(CMV) DNA 정량 검사가 연구 기관에서 설정한 하한치보다 높은 경우; 매독 나선균 항체 양성인 경우; 엡스타인-바 바이러스(EBV) DNA 정량 검사가 연구 기관에서 설정한 하한치보다 높은 경우;
6. 심한 알레르기 반응 병력이 있는 경우[심한 알레르기 반응은 2차 이상의 알레르기 반응으로 정의되며, 알레르기 반응 발생 시 다음 임상 증상 중 하나 이상 발생: 기도 폐쇄(콧물, 기침, 천명, 호흡 곤란), 빈맥, 저혈압, 부정맥, 위장 증상(메스꺼움, 구토), 요실금 및 대변실금, 후두 부종, 기관지 경련, 청색증, 쇼크, 심장 및 호흡 정지] 또는 본 시험에 포함된 약물의 활성 성분, 부형제, 또는 생쥐 유래 제품, 또는 다른 종의 교차 반응성 단백질에 알려진 과민성이 있는 경우;
7. 심한 심장 질환을 앓고 있는 경우, 포함但不限于 심한 부정맥, 불안정 협심증, 대면적 심근경색, 선별 전 NYHA 등급 III 또는 IV 심부전, 선별 전 ≤ 6개월 이내에 심근경색을 겪었거나 관상동맥우회술(CABG)을 받은 경우, 혈관미주신경 또는 탈수로 인하지 않은 불명의 실신 병력이 있는 경우, 심한 비허혈성 심근병증 병력이 있는 경우, 난치성 고혈압(난치성 고혈압은 정의如下: 생활습관 개선 후, 합리적이고 내약 가능한 충분한 ≥ 3종류의 항고혈압제(이뇨제 포함)를 1개월 이상 사용해도 혈압이 여전히 조절되지 않거나 ≥ 4종류의 항고혈압제를 복용해야 혈압을 효과적으로 조절할 수 있는 경우);
8. 연구자가 불안정하다고 판단하는 전신 질환: 포함但不限于 약물 치료가 필요한 심한 간, 신장 또는 대사 질환;
9. 선별 6개월 이내에 급성/만성 이식편대숙주병(GVHD)이 있었거나, GVHD로 인해 면역억제 치료가 필요한 환자;
10. 신경계의 활동성 자가면역 또는 염증성 질환(길랭-바레 증후군(GBS), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등) 및 임상적으로 유의한 활동성 뇌혈관 질환(뇌부종, 후방 가역적 뇌병증 증후군(PRES) 등)이 있는 환자;
11. 선별 전 또는 재주입 중에 응급 치료가 필요한 종양 응급 상황(척수 압박, 장폐색, 백혈구 정체, 종양 용해 증후군 등)이 있는 경우;
12. 항생제 치료가 필요한 감염, 예를 들어 조절되지 않는 세균, 진균, 바이러스 또는 기타 감염이 있는 경우;

13. CAR-T 제제를 위한 채혈 1주일 이내에 환자의 혈구 수에 영향을 미치는 약물을 사용한 경우.

    단기 작용 조혈 세포인자 약물, 또는 2주 이내에 장기 작용 조혈 세포인자 약물을 사용했고 그 제제가 연구자에 의해 영향을 받은 것으로 판단된 경우.

14. 선별 중, 계획된 CAR-T 세포 제제 준비 2주 이내에 현재 호르몬 또는 면역억제제를 투여받고 있고, 그 제제가 연구자에 의해 영향을 받은 것으로 판단된 경우:

    1. 호르몬: 현재 전신 스테로이드 치료를 받고 있으며 치료 기간 동안 장기간 전신 스테로이드 치료가 필요한 경우(흡입 또는 국소 사용 제외); 및 세포 주입 72시간 이내에 전신 스테로이드 치료를 받은 경우(흡입 또는 국소 사용 제외);
    2. 면역억제제: 현재 면역억제제를 투여받고 있는 경우;
15. 조건화 요법 4주 이내에 대수술(진단 수술 및 생검 제외)을 받았거나 연구 기간 중 대수술이 계획되어 있거나, 등록 전에 수술 상처가 완전히 치유되지 않은 경우;
16. 선별 4주 이내에 (약독화) 생바이러스 백신을 접종한 경우;
17. 심한 정신 장애가 있는 경우;
18. 과도한 음주자 또는 약물 남용 병력이 있는 경우;
19. 임신 중이거나 수유 중인 여성, 및 세포 주입 후 2년 이내에 임신을 계획하는 여성 참가자 또는 그 남성 파트너가 세포 주입 후 2년 이내에 임신을 계획하는 경우;