TROP2 CARエンジニアリングされた臍帯血由来NK細胞＋ベルズチファンを用いた膵臓癌における第1/2相試験

適格基準：

1. 被験者は18歳以上でなければなりません。
2. 被験者はインフォームド・コンセントを提供する意思と能力を持たなければなりません。
3. 組織学的に確認された膵管腺癌または乳頭部型癌の診断を受けた被験者。
4. FOLFIRINOXまたはゲムシタビン系療法による初期治療後に疾患進行が認められた被験者。
5. 被験者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1でなければなりません。

6. 女性参加者は、以下の条件の少なくとも1つを満たす場合に参加資格があります：

   • 付録1で定義される生殖可能年齢の女性（WOCBP）ではない、または
   • 治療期間中および最終投与後少なくとも3ヶ月間、付録1の避妊ガイドラインに従うことに同意するWOCBP。
7. 被験者はmodified RECIST v1.1で定義される測定可能な疾患を有していなければなりません。
8. 被験者はリンパ除去化学療法開始時に、最後の細胞傷害性化学療法から少なくとも5半減期経過していなければなりません。
9. 被験者は腹腔内ポート設置および定期的な腹膜液・末梢血採取を受けることに同意しなければなりません。
10. 長期間追跡調査プロトコルPA17-0843への同意書に署名し、様々な規制当局に対する施設の責任を果たすことに同意すること。

11. 生殖可能年齢の女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中に適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければなりません。（妊娠評価方針MD Anderson施設方針# CLN1114参照）。 これには、初潮開始（早ければ8歳）から55歳までの全ての女性患者が含まれますが、以下の除外要因のいずれかが該当する患者は除きます：

    • 閉経後（月経が12ヶ月以上連続してない）。
    • 子宮全摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
    • 卵巣機能不全（閉経期範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値、骨盤全体放射線療法を受けた患者）。
    • 両側卵管結紮術またはその他の外科的不妊手術の既往。

    承認された避妊法は以下の通りです：ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、インプラント可能または注射可能な避妊薬、コンドームと殺精子剤の併用。 試験全体および薬剤休薬期間中に性的活動を行わないことは許容されますが、周期的禁欲、リズム法、膣外射精は許容される避妊法ではありません。 女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、本人またはパートナーが本研究に参加中は、担当医師に直ちに報告する必要があります。

    本プロトコルで治療または登録される男性も、研究前、研究参加期間中、およびCAR NK細胞投与完了後4ヶ月間、適切な避妊法を使用することに同意しなければなりません。

12. 被験者は以下の表（表2）で定義される適切な臓器機能を有していなければなりません。 検体は研究治療開始前10日以内に採取する必要があります。

表2：適切な臓器機能検査値 全身機能 検査 検査値

血液学的 好中球絶対数（ANC） ≥1500/µL 血小板 ≥100,000/µL ヘモグロビン ≥8.0 g/dL（輸血可）a 腎機能 クレアチニン または Cockcroft-Gault法によるクレアチニンクリアランス（CrCl）

• 1.5 x ULNb

  クレアチニン＞1.5 x ULNbの参加者で≥30 mL/分 肝機能 総ビリルビン ≤1.5 x ULN または 総ビリルビン値＞1.5 x ULNの参加者で直接ビリルビン≤ULN AST（SGOT）およびALT（SGPT） ≤2.5 x ULN（肝転移のある参加者は≤5 x ULN） 凝固機能 国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT） 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）

• 1.5 x ULN（ただし、抗凝固療法を受けている参加者は、PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある場合に限る）

  1. 基準は、エリスロポエチン依存なし、およびスクリーニング検査の過去2週間以内の濃厚赤血球（pRBC）輸血なしで満たされなければなりません。 参加者は安定したエリスロポエチン投与（≥約3ヶ月）を受けていても構いません。

  2. 血清クレアチニンおよびクレアチニンクリアランス（CrCl）は、施設標準に従って解釈・計算されるべきです。

     注：この表には治療のための適格性を定義する検査値要件が含まれています；検査値要件は、特定の化学療法投与に関する地域の規制およびガイドラインに合わせて適応させるべきです

     除外基準：

     1. 妊娠中、授乳中、またはスクリーニング訪問から試験治療最終投与後3ヶ月までの予測研究期間中に妊娠を計画していること。
     2. WOCBPが治療開始72時間以内に尿妊娠検査で陽性を示し、陰性と確認できない場合、血清妊娠検査が必要となります（付録1参照）。
     3. 参加者は、前治療による全ての有害事象（AE）が≤Grade 1またはベースラインに回復していなければなりません。 ≤Grade 2の神経障害、脱毛症、またはその他の非関連AEのある参加者は、主任研究者（PI）の裁量で適格と判断される場合があります。 参加者が大手術を受けた場合、研究治療開始前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。

     4. 研究介入開始2週間以内に放射線療法を受けたこと。

        参加者は全ての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線性肺炎を起こしていないことが必要です。 緩和放射線（≤2週間の放射線療法）については、非中枢神経系（CNS）疾患に対する1週間の休薬期間が認められます。

     5. 研究薬初回投与30日前に生ワクチンを受けたこと。

        生ワクチンの例には以下が含まれますが、これらに限定されません：麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、BCG、チフスワクチン。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは一般的に不活化ワクチンであり許可されますが、経鼻インフルエンザワクチン（例：FluMist®）は弱毒生ワクチンであり許可されません。

     6. 現在他の試験薬を受けている、または研究介入初回投与4週間以内に試験デバイスを使用したこと。 試験研究の追跡調査段階に入った参加者は、前回の試験薬最終投与から4週間経過していれば参加できます。
     7. 免疫不全症の診断、または研究薬初回投与7日前に慢性全身性ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日10mgを超える投与量）または他の免疫抑制療法を受けていること。
     8. 二次性悪性腫瘍の既往（ただし、根治的治療が完了し、2年間悪性腫瘍の証拠がない場合を除く）。 この期間要件は、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、子宮頸部上皮内癌、または他の上皮内癌の根治的切除に成功した参加者には適用されません。
     9. 既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎。 以前に脳転移の治療を受けた参加者は、画像学的に安定（少なくとも4週間進行の証拠なし；追跡画像は研究スクリーニング中に行われるべき）、臨床的に安定、かつ研究介入初回投与前少なくとも14日間ステロイド治療を必要としない場合に参加できます。
     10. 過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患（疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用を含む）。 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎/下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充療法など）は許可されます。
     11. ステロイドを必要とした間質性肺疾患の既往、または現在の肺炎/間質性肺疾患。
     12. 全身療法を必要とする活動性感染症。
     13. 未治療のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の既往。 HIV感染で検出不能なウイルス量の患者は参加できます。
     14. 慢性B型肝炎またはC型肝炎ウイルス感染の既知の既往。
     15. 活動性結核菌（Bacillus Tuberculosis）の既知の既往。
     16. 治療担当研究者の意見において、研究結果を混乱させる可能性がある、または被験者の研究全期間の参加を妨げる、または被験者の最善の利益に反する状態、治療、または検査異常の既往または現在の証拠。
     17. 試験の要件への協力を妨げる既知の精神疾患または物質乱用障害。
     18. 同種組織/臓器移植を受けたこと。
     19. 研究介入初回投与12ヶ月以内の臨床的に有意な心血管疾患（NYHAクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管イベント、または血行動態不安定を伴う不整脈を含む）。 注：医学的に管理された不整脈は許可されます。
     20. QTcF間隔の延長＞480 ms
     21. 出血性または血栓性疾患、または重度出血のリスクがある被験者。 適切な抗凝固治療を受けている既知の深部静脈血栓症/肺塞栓症の被験者は適格です。
     22. 主要血管の腫瘍包囲または浸潤、または腫瘍内空洞化の画像学的証拠。
     23. 活動性腹膜炎または憩室炎
     24. 治療担当医の意見において、被験者が腹腔内療法の適切な候補者でないと判断させる医学的または外科的既往。 例としては、外科的に確認された広範な腹腔内癒着または大量腹水が含まれます。
     25. 生物学的療法（例：モノクローナル抗体）による重度の過敏症反応の既往