Badanie fazy 1/2 z użyciem komórek NK pochodzących z krwi pępowinowej, zmodyfikowanych za pomocą CAR skierowanego przeciwko TROP2 + belzutifan w raku trzustki

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
2. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wyrażenia świadomej zgody.
3. Uczestnicy z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem gruczolakoraka przewodowego trzustki lub raka typu brodawkowatego
4. Uczestnicy z chorobą postępującą po wstępnym leczeniu schematem FOLFIRINOX lub terapią opartą na gemcytabinie
5. Uczestnicy muszą mieć status sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

6. Kobieta może uczestniczyć w badaniu, jeśli spełnia przynajmniej jeden z następujących warunków:

   • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 1 LUB
   • Jest WOCBP, która zgadza się przestrzegać wytycznych dotyczących antykoncepcji z Załącznika 1 podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce leczenia badawczego.
7. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z definicją zmodyfikowanej wersji RECIST v1.1
8. Uczestnicy muszą mieć odstęp co najmniej 5 okresów półtrwania od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej w momencie rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej.
9. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na założenie portu dootrzewnowego oraz zaplanowane pobrania płynu otrzewnowego i krwi obwodowej.
10. Zgoda na podpisanie zgody do protokołu długoterminowej obserwacji PA17-0843 w celu spełnienia obowiązków instytucjonalnych wobec różnych agencji regulacyjnych

11. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały okres uczestnictwa. (Patrz: Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich pacjentek płci żeńskiej, od początku miesiączkowania (nawet od 8 roku życia) do 55 roku życia, chyba że pacjentka ma odpowiedni czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

    • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy).
    • Wywiad dotyczący histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
    • Niewydolność jajników (stężenie hormonu folikulotropowego i estradiolu w zakresie menopauzalnym, u pacjentek, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
    • Wywiad dotyczący podwiązania jajowodów lub innego zabiegu sterylizacji chirurgicznej.

    Zaakceptowane metody kontroli urodzeń to: Antykoncepcja hormonalna (np. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, uczestnik/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym. Powstrzymywanie się od aktywności seksualnej przez cały okres trwania badania i okres wypłukiwania leku jest dopuszczalne; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda coitus interruptus nie są akceptowanymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczą w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego.

    Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres uczestnictwa oraz przez 4 miesiące po podaniu komórek CAR NK.

12. Uczestnicy muszą mieć prawidłową funkcję narządów zgodnie z definicją w poniższej tabeli (Tabela 2). Próbki muszą być pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

Tabela 2: Prawidłowe wartości laboratoryjne funkcji narządów Funkcja ogólnoustrojowa Badanie Wartość laboratoryjna

Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µL Płytki krwi ≥100 000/µL Hemoglobina ≥8,0 g/dL (dopuszczalna transfuzja)a Nerkowa Kreatynina LUB Klirens kreatyniny (CrCl) według Cockcrofta-Gaulta

• 1,5 x GGNb

  ≥30 ml/min dla uczestników z kreatyniną > 1,5 x GGNb Wątrobowa Bilirubina całkowita ≤1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) Krzepnięcie Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)

• 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

  1. Kryteria muszą być spełnione bez zależności od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni przed badaniem przesiewowym. Uczestnicy mogą przyjmować stabilną dawkę erytropoetyny (≥ około 3 miesięcy).

  2. Stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny (CrCl) powinny być interpretowane i obliczane zgodnie ze standardem instytucjonalnym.

     Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania laboratoryjne określające kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych powinny być dostosowane zgodnie z lokalnymi przepisami i wytycznymi dotyczącymi podawania określonych chemioterapii

     Kryteria wykluczenia:

     1. Ciaża, karmienie piersią lub planowanie zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, od wizyty przesiewowej do 3 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.
     2. Jeśli WOCBP ma pozytywny test ciążowy z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia, którego nie można potwierdzić jako negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy (patrz Załącznik 1).
     3. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich DAE związanych z poprzednimi terapiami do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej. Uczestnicy z neuropatią, łysieniem lub innymi nieistotnymi DAE w stopniu ≤2 mogą zostać uznani za kwalifikujących się według uznania głównego badacza. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musi odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań po interwencji przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

     4. Otrzymał/a radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

        Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z napromienianiem, nie wymagać kortykosteroidów i nie mieć popromiennego zapalenia płuc. Dopuszczalny jest 1-tygodniowy okres wypłukania dla radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w przypadku choroby nie dotyczącej ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

     5. Otrzymał/a żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.

        Przykłady żywych szczepionek obejmują, ale nie ograniczają się do: odry, świnki, różyczki, ospy wietrznej/półpaśca, żółtej febry, wścieklizny, szczepionki BCG i szczepionki przeciw tyfusowi. Sezonowe szczepionki przeciw grypie do wstrzykiwań są zazwyczaj szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dopuszczalne; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dopuszczalne.

     6. Obecnie otrzymuje inny lek badawczy lub używał/a urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą uczestniczyć, pod warunkiem że minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badawczego.
     7. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennie w przeliczeniu na prednizon) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
     8. Wywiad dotyczący drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie bez oznak nowotworu przez 2 lata. Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli skuteczną radykalną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ.
     9. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu rakowym. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i bez konieczności leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
     10. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Dopuszczalna jest terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.).
     11. Wywiad dotyczący śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała steroidów, lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
     12. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
     13. Znany wywiad dotyczący niekontrolowanego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z zakażeniem HIV i niewykrywalnym wirem mogą uczestniczyć.
     14. Znany wywiad dotyczący przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C.
     15. Znany wywiad dotyczący aktywnej gruźlicy (prątki gruźlicy).
     16. Wywiad lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić w pełnym uczestnictwie uczestnika przez cały czas trwania badania lub, w opinii leczącego badacza, nie leżą w najlepszym interesie uczestnika.
     17. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.
     18. Przeszedł/a allogeniczny przeszczep tkanki/narządu stałego.
     19. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki interwencji badawczej, w tym zastoinowa niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub arytmia serca związana z niestabilnością hemodynamiczną. Uwaga: dopuszczalna byłaby arytmia kontrolowana medycznie.
     20. Wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms
     21. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub uczestnicy narażeni na ciężkie krwawienie. Uczestnicy ze znaną zakrzepicą żył głębokich/zatorową płucną, którzy są pod odpowiednim leczeniem przeciwzakrzepowym, są kwalifikowalni.
     22. Dowody radiograficzne na otoczenie lub naciekanie przez guz głównego naczynia krwionośnego lub jamistość śródguźcową.
     23. Aktywne zapalenie otrzewnej lub uchyłków
     24. Wywiad medyczny lub chirurgiczny, który w opinii lekarza prowadzącego sprawia, że uczestnik nie jest odpowiednim kandydatem do terapii dootrzewnowej. Przykłady obejmują chirurgicznie udokumentowane rozległe zrosty otrzewnowe lub dużą objętość płynu puchlinowego.
     25. Wywiad dotyczący ciężkiej reakcji nadwrażliwości na terapię biologiczną (np. przeciwciała monoklonalne)