Estudo de Fase 1/2 de Células NK Derivadas de Sangue do Cordão Umbilical com CAR TROP2 + Belzutifan em Cancro do Pâncreas

Critérios de Inclusão:

1. Os participantes devem ter 18 anos ou mais.
2. Os participantes devem estar dispostos e capazes de fornecer consentimento informado.
3. Participantes com diagnóstico histologicamente confirmado de adenocarcinoma ductal pancreático ou carcinoma do tipo ampular
4. Participantes com doença progressiva após receber tratamento inicial com FOLFIRINOX ou terapia à base de gemcitabina
5. Os participantes devem ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   • Não é uma mulher em idade fértil (WOCBP) conforme definido no Anexo 1 OU
   • Uma WOCBP que concorda em seguir as diretrizes contraceptivas do Anexo 1 durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
7. Os participantes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 modificado
8. Os participantes devem estar pelo menos 5 meias-vidas da última quimioterapia citotóxica no momento do início da quimioterapia de linfodepleção.
9. Os participantes devem estar dispostos a submeter-se à colocação de porta intraperitoneal e a colheitas programadas de fluido peritoneal e sangue periférico.
10. Concordar em assinar o consentimento para o protocolo de seguimento a longo prazo PA17-0843 para cumprir as responsabilidades institucionais perante várias agências reguladoras

11. Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isso inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (tão cedo quanto 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (sem menstruação em maior ou igual a 12 meses consecutivos).
    • Histórico de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
    • Falência ovariana (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol na faixa menopáusica, que receberam Radioterapia Pélvica Total).
    • Histórico de ligadura tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

    Os métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Ligadura tubária ou histerectomia, Participante/Parceiro pós-vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante a totalidade do ensaio e o período de washout do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro está participando deste estudo, ela deve informar seu médico tratante imediatamente.

    Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de células CAR NK.

12. Os participantes devem ter função orgânica adequada conforme definido na seguinte tabela (Tabela 2). As amostras devem ser colhidas dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

Tabela 2: Valores Laboratoriais de Função Orgânica Adequada Teste de Função Sistêmica Valor Laboratorial

Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL Plaquetas ≥100.000/µL Hemoglobina ≥8,0 g/dL (transfusão é permitida)a Renal Creatinina OU Clearance de creatinina (CrCl) por Cockcroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  ≥30 mL/min para participantes com creatinina > 1,5 x ULNb Hepático Bilirrubina total ≤1,5 x ULN OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN para participantes com metástases hepáticas) Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)

• 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido dos anticoagulantes

  1. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas do teste de triagem. Os participantes podem estar em uma dose estável de eritropoietina (≥ aproximadamente 3 meses).

  2. A creatinina sérica e o clearance de creatinina (CrCl) devem ser interpretados e calculados conforme o padrão institucional.

     Nota: Esta tabela inclui requisitos de valor laboratorial definidores de elegibilidade para tratamento; os requisitos de valor laboratorial devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas

     Critérios de Exclusão:

     1. Grávida, a amamentar ou a planear engravidar durante a duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 3 meses após a última dose do tratamento do ensaio.
     2. Se uma WOCBP tiver um teste de gravidez na urina positivo dentro de 72 horas antes do início do tratamento que não possa ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro (consulte o Anexo 1).
     3. Os participantes devem ter recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Participantes com neuropatia ≤ Grau 2, alopecia ou outros EAs não relevantes podem ser considerados elegíveis a critério do IP. Se um participante recebeu cirurgia maior, ele deve ter recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

     4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo.

        Os participantes devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não requerer corticosteroides e não ter tido pneumonite por radiação. Um washout de 1 semana é permitido para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para qualquer doença não do sistema nervoso central (SNC).

     5. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

        Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a: sarampo, papeira, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra a febre tifoide. As vacinas sazonais contra influenza para injeção são geralmente vacinas de vírus morto e são permitidas; no entanto, as vacinas contra influenza intranasais (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

     6. Está atualmente a receber outro agente investigacional ou usou um dispositivo investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Participantes que entraram na fase de seguimento de um estudo investigacional podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente investigacional anterior.
     7. Diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia sistêmica crónica com esteroides (em dosagem excedendo 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
     8. Histórico de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos. O requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos a ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele, cancro superficial da bexiga, cancro cervical in situ ou outros cancros in situ.
     9. Metástases ativas conhecidas do SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida (note que a imagem repetida deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
     10. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores). Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é permitida.
     11. Histórico de doença pulmonar intersticial que exigiu esteroides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
     12. Infeção ativa que requer terapia sistêmica.
     13. Histórico conhecido de infeção por Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) não controlada. Pacientes com infeção por VIH e carga viral indetetável podem participar.
     14. Histórico conhecido de infeção crónica por vírus da Hepatite B ou Hepatite C.
     15. Histórico conhecido de TB ativa (Bacilo da Tuberculose).
     16. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador tratante.
     17. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio.
     18. Teve um transplante de tecido/órgão sólido alogénico.
     19. Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável, enfarte do miocárdio, evento cerebrovascular ou arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica. Nota: arritmia medicamente controlada seria permitida.
     20. Prolongação do intervalo QTcF para >480 ms
     21. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou sujeitos em risco de hemorragia grave. Sujeitos com trombose venosa profunda/embolia pulmonar conhecida que estão sob tratamento anticoagulante adequado são elegíveis.
     22. Evidência radiográfica de envolvimento ou invasão tumoral de um vaso sanguíneo principal, ou cavitação intratumoral.
     23. Peritonite ou diverticulite ativa
     24. Histórico médico ou cirúrgico que, na opinião do médico tratante, tornaria o sujeito não um candidato adequado para terapia intraperitoneal. Exemplos seriam aderências intraperitoneais extensas documentadas cirurgicamente ou ascite de grande volume.
     25. Histórico de reação de hipersensibilidade grave com terapia biológica (por exemplo, anticorpos monoclonais)