Fáze 1/2 Studie TROP2 CAR upravených NK buněk z pupečníkové krve + Belzutifan u rakoviny slinivky

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí být starší 18 let.
2. Subjekty musí být ochotné a schopné poskytnout informovaný souhlas.
3. Subjekty s histologicky potvrzenou diagnózou duktálního adenokarcinomu pankreatu nebo karcinomu ampulárního typu
4. Subjekty s progresivním onemocněním po počáteční léčbě buď FOLFIRINOXem, nebo gemcitabinovou terapií
5. Subjekty musí mít výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

6. Ženský účastník je způsobilý účastnit se, pokud platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   • Není ženou v reprodukčním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 1, NEBO
   • WOCBP, která souhlasí s dodržováním kontracepčních pokynů v Dodatku 1 během léčebného období a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
7. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle definice upraveného RECIST v1.1
8. Subjekty musí být od poslední cytotoxické chemoterapie vzdáleny alespoň 5 poločasů v době zahájení lymfodepleční chemoterapie.
9. Subjekty musí být ochotné podstoupit zavedení intraperitoneálního portu a plánované odběry peritoneální tekutiny a periferní krve.
10. Souhlasit s podpisem souhlasu s dlouhodobým sledovacím protokolem PA17-0843 pro splnění institucionálních povinností vůči různým regulačním agenturám

11. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérové metody kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi nástupem menstruace (již od 8 let věku) a 55 lety, pokud pacientka nemá vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauza (žádná menstruace po dobu 12 nebo více po sobě jdoucích měsíců).
    • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingooforektomie.
    • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radiační terapii).
    • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

    Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy se spermicidem. Zdržení se sexuální aktivity po celou dobu studie a období vylučování léku je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání CAR NK buněk.

12. Subjekty musí mít adekvátní funkci orgánů podle následující tabulky (Tabulka 2). Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

Tabulka 2: Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů Systémová funkce Test Laboratorní hodnota

Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL Destičky ≥100 000/µL Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfuze je povolena)a Renální Kreatinin NEBO Clearance kreatininu (CrCl) podle Cockcrofta-Gaulta

• 1,5 x ULNb

  ≥30 mL/min pro účastníky s kreatininem > 1,5 x ULNb Jaterní Celkový bilirubin ≤1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)

• 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační terapii, pokud PT nebo aPTT je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií

  1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze koncentrovaných erytrocytů (pRBC) v posledních 2 týdnech screeningového testu. Účastníci mohou být na stabilní dávce erytropoetinu (≥ přibližně 3 měsíce).

  2. Sérový kreatinin a clearance kreatininu (CrCl) by měly být interpretovány a vypočteny podle institucionálního standardu.

     Poznámka: Tato tabulka zahrnuje laboratorní hodnoty definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a směrnicím pro podávání specifických chemoterapií

     Vylučovací kritéria:

     1. Těhotenství, kojení nebo plánování otěhotnění v předpokládané době trvání studie, od screeningové návštěvy až do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
     2. Pokud má WOCBP pozitivní těhotenský test z moči do 72 hodin před zahájením léčby, který nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test ze séra (viz Dodatek 1).
     3. Účastníci se musí zotavit ze všech AE z předchozích terapií na ≤ Stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Účastníci s ≤ Stupněm 2 neuropatie, alopecie nebo jiných nevýznamných AE mohou být považováni za způsobilé podle uvážení hlavního vyšetřovatele (PI). Pokud účastník podstoupil větší operaci, musí se adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací zákroku před zahájením studijní léčby.

     4. Obdržel předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijního zákroku.

        Účastníci se musí zotavit ze všech radiacemi souvisejících toxicit, nesmí vyžadovat kortikosteroidy a nesmí mít radiační pneumonitidu. Pro paliativní ozáření (≤2 týdny radioterapie) jakéhokoli onemocnění mimo centrální nervový systém (CNS) je povoleno 1týdenní vylučovací období.

     5. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou studijního léku.

        Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/pásový opar, žlutou zimnici, vzteklinu, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a tyfusovou vakcínu. Sezónní chřipkové vakcíny pro injekci jsou obvykle vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; intranazální chřipkové vakcíny (např. FluMist®) jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.

     6. V současné době užívá další vyšetřovanou látku nebo použil vyšetřované zařízení do 4 týdnů před první dávkou studijního zákroku. Účastníci, kteří vstoupili do fáze sledování vyšetřovací studie, se mohou účastnit, pokud uplynuly 4 týdny od poslední dávky předchozí vyšetřované látky.
     7. Diagnóza imunodeficience nebo užívání chronické systémové steroidní terapie (v dávce přesahující 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijního léku.
     8. Anamnéza druhého maligního onemocnění, pokud nebyla dokončena potenciálně kurativní léčba bez známek malignity po dobu 2 let. Časový požadavek se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, cervikálního karcinomu in situ nebo jiných karcinomů in situ.
     9. Známé aktivní CNS metastázy a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (poznámka: opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez potřeby léčby steroidy alespoň 14 dnů před první dávkou studijního zákroku.
     10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhradní kortikosteroidní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci apod.) je povolena.
     11. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění.
     12. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii.
     13. Známá anamnéza nekontrolované infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Pacienti s infekcí HIV a nedetekovatelnou virovou náloží se mohou účastnit.
     14. Známá anamnéza chronické infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
     15. Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
     16. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu studie, nebo podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele není v nejlepším zájmu subjektu se účastnit.
     17. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie.
     18. Podstoupil alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
     19. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců od první dávky studijního zákroku, včetně kongestivního srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. Poznámka: lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena.
     20. Prodlužení intervalu QTcF na >480 ms
     21. Krvácivé nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem těžkého krvácení. Subjekty se známou hlubokou žilní trombózou/plicní embolií, které jsou pod vhodnou antikoagulační léčbou, jsou způsobilé.
     22. Radiografický důkaz obalení nádorem nebo invaze do hlavní cévy, nebo nitronádorové kavitace.
     23. Aktivní peritonitida nebo divertikulitida
     24. Lékařská nebo chirurgická anamnéza, která podle názoru ošetřujícího lékaře činí subjekt nevhodným kandidátem pro intraperitoneální terapii. Příklady by zahrnovaly chirurgicky dokumentované rozsáhlé intraperitoneální adheze nebo velký objem ascitu.
     25. Anamnéza těžké hypersenzitivní reakce na biologickou terapii (např. monoklonální protilátky)