Fázis 1/2 tanulmány TROP2 CAR-módosított köldökvér-származású NK sejtek + Belzutifan hasnyálmirigyrákban

Bevonási kritériumok:

1. A résztvevőknek 18 évesnek vagy annál idősebbnek kell lenniük.
2. A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására.
3. A résztvevőknek hisztológiailag igazolt hasnyálmirigyi ductus adenocarcinoma vagy ampullaris típusú carcinoma diagnózissal kell rendelkezniük
4. A résztvevőknek progresszióval kell rendelkezniük FOLFIRINOX vagy gemcitabin alapú kezelés első kezelése után
5. A résztvevőknek 0 vagy 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítményi állapottal kell rendelkezniük.

6. Női résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha legalább az alábbi feltételek egyike teljesül:

   • Nem gyermekvállalásra képes nő (WOCBP) az 1. Függelék szerinti meghatározás szerint VAGY
   • Gyermekvállalásra képes nő (WOCBP), aki vállalja, hogy betartja az 1. Függelékben foglalt fogamzásgátlási irányelveket a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 3 hónapig.
7. A résztvevőknek módosított RECIST v1.1 szerint meghatározott mérhető betegséggel kell rendelkezniük
8. A résztvevőknek legalább 5 felezési időnek kell eltelnie az utolsó citotoxikus kemoterápiától a limfodepletáló kemoterápia megkezdésekor.
9. A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük intraperitonealis port beültetésre és ütemezett peritonealis folyadék- és perifériás vérvételre.
10. Vállalja a PA17-0843 hosszú távú követési protokollhoz való hozzájárulás aláírását a különböző szabályozó hatóságok felé fennálló intézményi kötelezettségek teljesítése érdekében

11. Gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (hormonális vagy mechanikus fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálat megkezdése előtt és a vizsgálati részvétel időtartama alatt. (Lásd a Terhességi értékelési irányelvet MD Anderson Intézményi Irányelv # CLN1114). Ez vonatkozik minden női betegre, a menstruáció kezdetétől (akár 8 éves kortól) 55 éves korig, kivéve, ha a betegnél alkalmazható kizárási tényező áll fenn, amely az alábbiak egyike lehet:

    • Menopauza (12 egymást követő hónapban vagy annál hosszabb ideig nem volt menstruáció).
    • Anamnezisben hysterectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia.
    • Petefészek elégtelenség (menopauzális tartományban lévő FSH és ösztradiol, akik egész medencei sugárkezelésben részesültek).
    • Anamnezisben kétoldali tubalis ligatio vagy más sebészi sterilizációs eljárás.

    A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletta, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelyi gyűrű), Intrauterin eszköz (IUD), Tubalis ligatio vagy hysterectomia, Résztvevő/Partner vazectomia utáni állapot, Implantálható vagy injektálható fogamzásgátlók, és óvszer plusz spermicid. A vizsgálat teljes időtartama és a gyógyszer kimosási periódusa alatti szexuális aktívság mellőzése elfogadott gyakorlat; azonban az időszakos absztinencia, a ritmus módszer és a kihúzásos módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát.

    A férfiaknak, akik ezen a protokollon kezelésben részesülnek vagy beiratkoznak, szintén megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat előtt, a vizsgálati részvétel időtartama alatt és a CAR NK sejt beadását követő 4 hónapig.

12. A résztvevőknek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkezniük az alábbi táblázatban (2. táblázat) meghatározottak szerint. A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell gyűjteni.

2. táblázat: Megfelelő szervfunkció Laboratóriumi értékek Rendszeres funkcióvizsgálat Laboratóriumi érték

Hematológiai Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1500/µL Trombocita ≥100 000/µL Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transzfúzió megengedett)a Vese Creatinin VAGY Creatinin clearance (CrCl) Cockcroft-Gault szerint

• 1,5 x ULNb

  ≥30 mL/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatinin > 1,5 x ULNb Máj Total bilirubin ≤1,5 x ULN VAGY direct bilirubin ≤ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél a total bilirubin szint > 1,5 x ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN májáttétes résztvevőknél) Véralvadás International normalized ratio (INR) VAGY prothrombin idő (PT) Activated partial thromboplastin time (aPTT)

• 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelésben részesül, feltéve, hogy a PT vagy aPTT az antikoagulánsok terápiás célú használatának terápiás tartományán belül van

  1. A kritériumoknak erythropoietin függőség nélkül és csomagolt vörösvértest (pRBC) transzfúzió nélkül kell teljesülniük a szűrési vizsgálat utolsó 2 hete alatt. A résztvevők stabil erythropoietin dózison lehetnek (≥ körülbelül 3 hónap).

  2. Szerum kreatinin és kreatinin clearance (CrCl) intézményi szabvány szerint értelmezendő és számítandó.

     Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezeléshez szükséges jogosultságot meghatározó laboratóriumi érték követelményeket; a laboratóriumi érték követelményeket a helyi előírások és irányelvek szerint kell alkalmazni a specifikus kemoterápiák beadásához

     Kizárási kritériumok:

     1. Terhes, szoptató, vagy a vizsgálat várható időtartama alatt terhességet tervező, a szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.
     2. Ha egy WOCBP-nél a kezelés megkezdése előtti 72 órán belül pozitív vizelet terhességi tesztet kapunk, amely nem erősíthető meg negatívként, szérum terhességi teszt szükséges (lásd 1. Függelék).
     3. A résztvevőknek fel kell épülniük az összes korábbi terápiából származó AE-ből ≤ 1-es fokozatig vagy alapvonalig. ≤ 2-es fokozatú neuropathiával, alopeciával vagy más nem releváns AE-kkel rendelkező résztvevők a PI megítélése szerint lehetnek jogosultak. Ha egy résztvevő nagyobb műtéten esett át, megfelelően fel kell épülnie az intervenció toxicitásából és/vagy szövődményeiből a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

     4. Korábbi sugárkezelésben részesült a vizsgálati intervenció megkezdése előtti 2 héten belül.

        A résztvevőknek fel kell épülniük az összes sugárkezeléshez kapcsolódó toxicitásból, nem szükséges kortikoszteroid, és nem szabad sugárkezeléses pneumonitisnek lennie. 1 hetes kimosási idő megengedett palliatív sugárkezeléshez (≤2 hét sugárkezelés) bármely nem központi idegrendszeri (CNS) betegségre.

     5. Élő oltóanyagot kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.

        Az élő vakcinák példái közé tartoznak, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz oltóanyag. A szezonális influenza injekciós vakcinák általában inaktivált vírus vakcinák és megengedettek; azonban az intranasális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő, gyengített vakcinák és nem megengedettek.

     6. Jelenleg más vizsgálati szerben részesül, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati intervenció első adagját megelőző 4 héten belül. A vizsgálati vizsgálat követési fázisába lépett résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy 4 hét telt el az előző vizsgálati szer utolsó adagja óta.
     7. Immunodeficiencia diagnózis vagy krónikus szisztémás szteroid terápia (napi 10 mg prednizolon egyenértékű dózist meghaladóan) vagy bármilyen más immunuszuppresszív terápia a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
     8. Második malignitás anamnézise, kivéve, ha potenciálisan kuratív kezelés befejeződött és 2 éven keresztül nincs bizonyíték a malignitásra. Az időkövetelmény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akik sikeres definitív resectiót végeztek bőr basal sejtes carcinomáján, bőr squamous sejtes carcinomáján, felszínes hólyagrákon, in situ méhnyakrákon vagy más in situ rákokon.
     9. Ismert aktív CNS áttétek és/vagy carcinomatosus meningitis. Korábban kezelt agyi áttéttel rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiologikusan stabilak, azaz legalább 4 héten keresztül nincs progresszió bizonyítéka ismételt képalkotással (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést a vizsgálati intervenció első adagját megelőző legalább 14 napig.
     10. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunuszuppresszív gyógyszerek használatával). Pótló terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid pótló terápia mellékvese vagy agyalapi mirigy elégtelenséghez, stb.) megengedett.
     11. Interstitiális tüdőbetegség anamnézise, amely szteroidot igényelt, vagy jelenlegi pneumonitis/interstitiális tüdőbetegség.
     12. Aktív infekció, amely szisztémás terápiát igényel.
     13. Ismert anamnézis kontrollálatlan Humán Immunhiány Vírus (HIV) fertőzésről. HIV fertőzéssel és észlelhetetlen vírusterheléssel rendelkező betegek részt vehetnek.
     14. Ismert anamnézis krónikus Hepatitis B vagy Hepatitis C vírus fertőzésről.
     15. Ismert anamnézis aktív TB-ről (Bacillus Tuberculosis).
     16. Bármely olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi abnormitás anamnézise vagy jelenlegi bizonyítéka, amely összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja a résztvevő teljes időtartamú részvételét a vizsgálatban, vagy a kezelő kutató véleménye szerint nem áll a résztvevő legjobb érdekében a részvétel.
     17. Ismert pszichiátriai vagy szerhasználati zavarok, amelyek zavarják az együttműködést a vizsgálat követelményeivel.
     18. Allogén szövet/szilárd szerv transzplantációt kapott.
     19. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség a vizsgálati intervenció első adagjától számított 12 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú congestív szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, myocardialis infarctust, cerebrális vascularis eseményt vagy hemodinamikai instabilitással társuló szívritmuszavart. Megjegyzés: orvosilag kontrollált szívritmuszavar megengedett lenne.
     20. QTcF intervallum meghosszabbodása >480 ms-re
     21. Vérzéses vagy thromboticus zavarok vagy súlyos vérzés veszélyének kitett résztvevők. Ismert mélyvénás thrombosis/tüdőembóliával rendelkező résztvevők, akik megfelelő antikoaguláns kezelésben részesülnek, jogosultak.
     22. Tumor bevonás vagy fő vérér invázió, vagy intratumorális cavitation radiográfiás bizonyítéka.
     23. Aktív peritonitis vagy diverticulitis
     24. Orvosi vagy sebészi anamnézis, amely a kezelőorvos véleménye szerint nem tenné alkalmasnak a résztvevőt intraperitonealis terápiára. Példák lehetnek sebészen dokumentált kiterjedt intraperitonealis adhéziók vagy nagy mennyiségű ascites.
     25. Súlyos hyperszenzitivitási reakció anamnézise biológiai terápiával (pl. monoklonális antitestek)