TROP2 CAR工程化脐带血来源NK细胞联合Belzutifan治疗胰腺癌的1/2期研究

纳入标准：

1. 受试者必须年满18岁或以上。
2. 受试者必须愿意并能够提供知情同意。
3. 经组织学确诊为胰腺导管腺癌或壶腹型癌的受试者
4. 在接受FOLFIRINOX方案或吉西他滨类疗法初始治疗后出现疾病进展的受试者
5. 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分必须为0或1分。

6. 女性参与者符合参与资格的条件（至少满足以下一项）：

   • 非育龄期女性（WOCBP），定义见附录1；或
   • 育龄期女性同意在治疗期间及末次研究治疗后至少3个月内遵循附录1的避孕指南。
7. 受试者必须存在符合改良版RECIST v1.1标准定义的可测量病灶
8. 受试者在开始淋巴细胞清除化疗时，距离末次细胞毒性化疗必须至少经过5个半衰期。
9. 受试者必须愿意接受腹膜内输液港置入术及预定的腹腔液与外周血采集。
10. 同意签署长期随访方案PA17-0843的知情同意书，以履行机构对各类监管机构的义务

11. 育龄期女性及男性必须同意在研究开始前及参与研究期间采取充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 （参考妊娠评估政策MD安德森癌症中心机构政策#CLN1114）。 这包括所有8岁（初潮最早年龄）至55岁的女性患者，除非患者存在以下任一排除性因素：

    • 绝经后（连续≥12个月无月经）。
    • 子宫切除或双侧输卵管-卵巢切除史。
    • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围，且曾接受全盆腔放疗）。
    • 双侧输卵管结扎或其他外科绝育手术史。

    认可的避孕方法包括：激素避孕（如避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除、受试者/伴侣输精管切除术后、植入或注射避孕剂、以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间及药物洗脱期内避免性行为是可接受的；但定期禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方式。 若女性在本人或其伴侣参与研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。

    接受本方案治疗的男性也必须同意在研究开始前、参与研究期间及CAR NK细胞给药结束后4个月内采取充分避孕措施。

12. 受试者必须具有下表（表2）定义的充分器官功能。 标本必须在开始研究治疗前10天内采集。

表2：充分器官功能实验室值 系统功能检测 实验室数值

血液学 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/µL 血小板计数≥100,000/µL 血红蛋白≥8.0 g/dL（允许输血）a 肾脏 肌酐 或 Cockcroft-Gault法肌酐清除率（CrCl）

• ≤1.5倍正常值上限（ULN）b

  对于肌酐＞1.5倍ULN的参与者，CrCl需≥30 mL/min 肝脏 总胆红素≤1.5倍ULN 或 直接胆红素≤ULN（适用于总胆红素水平＞1.5倍ULN的参与者） 天冬氨酸转氨酶（AST/SGOT）和丙氨酸转氨酶（ALT/SGPT）≤2.5倍ULN（肝转移参与者≤5倍ULN） 凝血功能 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT） 活化部分凝血活酶时间（aPTT）

• ≤1.5倍ULN（除非参与者正在接受抗凝治疗，且PT或aPTT处于预期抗凝治疗的治疗窗内）

  1. 必须在不依赖促红细胞生成素且筛查检测前2周内未输注浓缩红细胞（pRBC）的情况下满足标准。 参与者可使用稳定剂量的促红细胞生成素（≥约3个月）。

  2. 应根据机构标准解读和计算血清肌酐及肌酐清除率（CrCl）。

     注：本表包含治疗资格定义的实验室数值要求；实验室数值要求应根据当地法规和特定化疗给药指南进行调整

     排除标准：

     1. 妊娠期、哺乳期，或计划在研究预计期间（从筛查访视至末次试验治疗后3个月）内怀孕。
     2. 若育龄期女性在治疗开始前72小时内尿妊娠试验阳性且无法确认为阴性，则需进行血清妊娠试验（见附录1）。
     3. 参与者必须已从既往治疗导致的所有不良事件（AE）中恢复至≤1级或基线水平。 患有≤2级神经病变、脱发或其他非相关AE的参与者，经主要研究者（PI）判断可视为符合资格。 若参与者曾接受大手术，必须在开始研究治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

     4. 在研究干预开始前2周内接受过放疗。

        参与者必须已从所有放疗相关毒性中恢复，无需皮质类固醇治疗，且未发生放射性肺炎。 对任何非中枢神经系统（CNS）疾病的姑息性放疗（≤2周放疗）允许1周洗脱期。

     5. 在研究药物首次给药前30天内接种过活疫苗。

        活疫苗示例包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，允许接种；但鼻用流感疫苗（如FluMist®）为减毒活疫苗，不允许接种。

     6. 当前正在接受另一种研究性药物，或在首次研究干预给药前4周内使用过研究性器械。 已进入研究性试验随访阶段的参与者，只要距离末次研究性药物给药已过4周，即可参与。
     7. 诊断为免疫缺陷，或在研究药物首次给药前7天内接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每日10 mg泼尼松等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
     8. 第二恶性肿瘤病史，除非已完成潜在根治性治疗且2年内无恶性肿瘤证据。 此时间要求不适用于已成功根治性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌或其他原位癌的参与者。
     9. 已知活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。 既往接受过脑转移治疗的参与者若符合以下条件可参与：影像学稳定（即重复影像学检查至少4周无进展证据，注：重复影像学检查应在研究筛查期间进行）、临床稳定，且在首次研究干预给药前至少14天无需类固醇治疗。
     10. 过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 允许替代疗法（如甲状腺素、胰岛素，或因肾上腺或垂体功能不全进行的生理性皮质类固醇替代疗法等）。
     11. 曾需类固醇治疗的间质性肺病史，或当前患有肺炎/间质性肺病。
     12. 需要全身治疗的活动性感染。
     13. 已知未受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。 HIV感染且病毒载量检测不到的参与者可参与。
     14. 已知慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染史。
     15. 已知活动性结核病（结核杆菌）史。
     16. 根据治疗研究者的判断，存在可能混淆研究结果、干扰受试者全程参与研究，或不符合受试者最佳利益的任何状况、治疗或实验室异常病史或当前证据。
     17. 已知可能干扰配合试验要求的精神疾病或物质滥用障碍。
     18. 曾接受过同种异体组织/实体器官移植。
     19. 首次研究干预给药前12个月内患有临床意义的心血管疾病，包括纽约心脏病协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管事件或与血流动力学不稳定相关的心律失常。 注：药物控制的心律失常可允许。
     20. QTcF间期延长＞480毫秒
     21. 出血或血栓性疾病，或有严重出血风险的受试者。 已知深静脉血栓/肺栓塞且正在接受适当抗凝治疗的受试者符合资格。
     22. 影像学证据显示肿瘤包绕或侵犯主要血管，或瘤内空洞形成。
     23. 活动性腹膜炎或憩室炎
     24. 根据治疗医师判断，存在使受试者不适合腹膜内治疗的医学或手术史。 例如：手术记录显示广泛腹膜粘连或大量腹水。
     25. 曾发生生物疗法（如单克隆抗体）相关的严重超敏反应史