Phase 1/2-Studie: TROP2-CAR-modifizierte NK-Zellen aus Nabelschnurblut + Belzutifan bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen 18 Jahre oder älter sein.
2. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben.
3. Probanden mit einer histologisch bestätigten Diagnose von duktalen Pankreaskarzinom oder Karzinom vom Ampullen-Typ
4. Probanden, die nach einer Erstbehandlung mit entweder FOLFIRINOX oder einer gemcitabinbasierten Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung aufweisen
5. Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 haben.

6. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Keine gebärfähige Frau (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 1 ODER
   • Eine WOCBP, die sich bereit erklärt, während der Behandlungsphase und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Empfängnisverhütungsrichtlinien in Anhang 1 einzuhalten.
7. Die Probanden müssen eine messbare Erkrankung gemäß modifiziertem RECIST v1.1 aufweisen.
8. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der lymphodepletierenden Chemotherapie mindestens 5 Halbwertszeiten von der letzten zytotoxischen Chemotherapie entfernt sein.
9. Die Probanden müssen bereit sein, sich einer intraperitonealen Port-Implantation und geplanten Peritonealflüssigkeits- sowie peripheren Blutentnahmen zu unterziehen.
10. Bereitschaft, die Einwilligung in das Langzeit-Follow-up-Protokoll PA17-0843 zu unterzeichnen, um den institutionellen Verpflichtungen gegenüber verschiedenen Aufsichtsbehörden nachzukommen

11. Gebärfähige Frauen und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studienbeginn und während der Studiendauer eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) anzuwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies betrifft alle weiblichen Patientinnen zwischen dem Einsetzen der Menstruation (frühestens im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation über ≥12 aufeinanderfolgende Monate).
    • Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
    • Ovarialinsuffizienz (FSH und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
    • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

    Genehmigte Methoden der Empfängnisverhütung sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Der Verzicht auf sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; periodische Enthaltsamkeit, die Knaus-Ogino-Methode und der Coitus interruptus sind jedoch keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, muss sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.

    Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich ebenfalls bereit erklären, vor der Studie, während der Studiendauer und 4 Monate nach Abschluss der CAR-NK-Zell-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

12. Die Probanden müssen eine adäquate Organfunktion gemäß der folgenden Tabelle (Tabelle 2) aufweisen. Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Tabelle 2: Adäquate Organfunktion Laborwerte Systemfunktion Test Laborwert

Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL Thrombozyten ≥100.000/µL Hämoglobin ≥8,0 g/dL (Transfusion erlaubt)a Renal Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) nach Cockcroft-Gault

• 1,5 x obere Normgrenze (ULN)b

  ≥30 mL/min für Teilnehmer mit Kreatinin > 1,5 x ULNb Hepatisch Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) Gerinnung International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)

• 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung der Antikoagulanzien liegt

  1. Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentrat (EK) innerhalb der letzten 2 Wochen des Screening-Tests erfüllt sein. Teilnehmer können sich in einer stabilen Dosis von Erythropoetin (≥ ca. 3 Monate) befinden.

  2. Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance (CrCl) sollten gemäß institutionellem Standard interpretiert und berechnet werden.

     Hinweis: Diese Tabelle enthält die laborwertdefinierten Zulassungskriterien für die Behandlung; die Laborwertanforderungen sollten gemäß lokaler Vorschriften und Leitlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

     Ausschlusskriterien:

     1. Schwangerschaft, Stillzeit oder Planung einer Schwangerschaft innerhalb der projizierten Studiendauer, vom Screening-Besuch bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
     2. Wenn eine WOCBP innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat, der nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich (siehe Anhang 1).
     3. Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (UEs) aufgrund vorheriger Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit ≤ Grad 2 Neuropathie, Alopezie oder anderen nicht relevanten UEs können nach Ermessen des Prüfarztes als geeignet eingestuft werden. Wenn ein Teilnehmer einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

     4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine Strahlentherapie erhalten.

        Teilnehmer müssen sich von allen strahlungsbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine Auswaschphase von 1 Woche ist für palliative Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei jeder nicht das Zentralnervensystem (ZNS) betreffenden Erkrankung zulässig.

     5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.

        Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind in der Regel Totimpfstoffe und erlaubt; intranasale Influenza-Impfstoffe (z.B. FluMist®) sind jedoch abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

     6. Erhält derzeit einen anderen Prüfwirkstoff oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet. Teilnehmer, die in die Follow-up-Phase einer Untersuchungsstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern 4 Wochen seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfwirkstoffs vergangen sind.
     7. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer chronischen systemischen Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
     8. Anamnese einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell kurative Behandlung wurde abgeschlossen und es liegt seit 2 Jahren kein Anhalt für Malignität vor. Die Zeitvorgabe gilt nicht für Teilnehmer, bei denen eine erfolgreiche definitive Resektion von Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ oder anderen In-situ-Karzinomen durchgeführt wurde.
     9. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern diese radiologisch stabil sind, d.h. ohne Nachweis eines Fortschreitens für mindestens 4 Wochen im Wiederholungsbild (Hinweis: die Wiederholungsbildgebung sollte während des Studien-Screenings erfolgen), klinisch stabil sind und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention keine Steroidbehandlung benötigen.
     10. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d.h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.
     11. Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
     12. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
     13. Bekannte Anamnese von unkontrollierter HIV-Infektion (Humanes Immundefizienz-Virus). Patienten mit HIV-Infektion und nicht nachweisbarer Viruslast können teilnehmen.
     14. Bekannte Anamnese von chronischer Hepatitis B- oder Hepatitis C-Virusinfektion.
     15. Bekannte Anamnese von aktiver TB (Bacillus tuberculosis).
     16. Anamnese oder aktueller Hinweis auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden liegt, teilzunehmen.
     17. Bekannte psychiatrische Erkrankungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
     18. Hat eine allogene Gewebe-/Organtransplantation erhalten.
     19. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich NYHA (New York Heart Association) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskuläres Ereignis oder Herzrhythmusstörung mit hämodynamischer Instabilität. Hinweis: medikamentös kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig.
     20. Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms
     21. Blutungs- oder thrombophile Störungen oder Probanden mit Risiko für schwere Blutungen. Probanden mit bekannter tiefer Venenthrombose/Lungenembolie, die unter angemessener Antikoagulationsbehandlung stehen, sind teilnahmeberechtigt.
     22. Radiologischer Nachweis von Tumoreinwachsung oder Invasion eines größeren Blutgefäßes oder intratumoraler Kavitation.
     23. Aktive Peritonitis oder Divertikulitis
     24. Medizinische oder chirurgische Anamnese, die nach Ansicht des behandelnden Arztes den Probanden zu einem ungeeigneten Kandidaten für eine intraperitoneale Therapie machen würde. Beispiele wären chirurgisch dokumentierte ausgedehnte intraperitoneale Adhäsionen oder großvolumiger Aszites.
     25. Anamnese einer schweren Hypersensitivitätsreaktion auf biologische Therapie (z.B. monoklonale Antikörper)