Studio di Fase 1/2 su Cellule NK derivate da Sangue del Cordone Ombelicale CARingegnerizzate TROP2 + Belzutifan nel Tumore del Pancreas

Criteri di inclusione:

1. I soggetti devono avere 18 anni o più.
2. I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato.
3. Soggetti con diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma duttale pancreatico o carcinoma di tipo ampollare
4. Soggetti che hanno una malattia progressiva dopo aver ricevuto il trattamento iniziale con FOLFIRINOX o una terapia a base di gemcitabina
5. I soggetti devono avere uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.

6. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Non è una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 1 OPPURE
   • Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 1 durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
7. I soggetti devono presentare una malattia misurabile come definito dalla RECIST v1.1 modificata
8. I soggetti devono essere distanti almeno 5 emivite dall'ultima chemioterapia citotossica al momento dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
9. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi al posizionamento di un portale intraperitoneale e a prelievi programmati di liquido peritoneale e sangue periferico.
10. Accettare di firmare il consenso al protocollo di follow-up a lungo termine PA17-0843 per adempiere alle responsabilità istituzionali verso le varie agenzie regolatorie

11. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Riferirsi alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a partire dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile, che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione per 12 mesi consecutivi o più).
    • Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
    • Storia di legatura delle tube bilaterale o altro intervento di sterilizzazione chirurgica.

    I metodi di controllo delle nascite approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es., pillole anticoncezionali, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, Soggetto/Partner post-vasectomia, Contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

    Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione delle cellule CAR NK.

12. I soggetti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito nella seguente tabella (Tabella 2). I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Tabella 2: Valori di Laboratorio di Funzione d'Organo Adeguata Funzione Sistemica Test Valore di Laboratorio

Ematologica Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL Piastrine ≥100.000/µL Emoglobina ≥8,0 g/dL (è consentita la trasfusione)a Renale Creatinina OPPURE Clearance della creatinina (CrCl) di Cockcroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  ≥30 mL/min per i partecipanti con creatinina > 1,5 x ULNb Epatica Bilirubina totale ≤1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)

• 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante purché il PT o l'aPTT sia nel range terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

  1. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane del test di screening. I partecipanti possono essere in una dose stabile di eritropoietina (≥ circa 3 mesi).

  2. La creatinina sierica e la clearance della creatinina (CrCl) devono essere interpretate e calcolate secondo lo standard istituzionale.

     Nota: Questa tabella include i requisiti dei valori di laboratorio che definiscono l'idoneità al trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative e le linee guida locali per la somministrazione di chemioterapici specifici

     Criteri di esclusione:

     1. In gravidanza, allattamento o aspettativa di concepimento entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
     2. Se una WOCBP ha un test di gravidanza urinario positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento che non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico (vedi Appendice 1).
     3. I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia, alopecia o altri eventi avversi non rilevanti di ≤ Grado 2 possono essere considerati idonei a discrezione del PI. Se un partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

     4. Ha ricevuto radioterapia precedente entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio.

        I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) per qualsiasi malattia non del sistema nervoso centrale (SNC).

     5. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

        Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini stagionali antinfluenzali iniettabili sono generalmente vaccini a virus uccisi e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es., FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

     6. Sta attualmente ricevendo un altro agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio. I partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
     7. Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg giornalieri di equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
     8. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che non sia stato completato un trattamento potenzialmente curativo senza evidenza di malignità per 2 anni. Il requisito temporale non si applica ai partecipanti che hanno subito una resezione definitiva con successo di carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica, cancro cervicale in situ o altri tumori in situ.
     9. Metastasi note attive del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane con imaging ripetuto (notare che l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
     10. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
     11. Storia di malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha attuale polmonite/malattia polmonare interstiziale.
     12. Infezione attiva che richiede terapia sistemica.
     13. Storia nota di infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) non controllata. I pazienti con infezione da HIV e carica virale non rilevabile possono partecipare.
     14. Storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B o dell'epatite C.
     15. Storia nota di TB attiva (Bacillo della Tubercolosi).
     16. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione dell'investigatore curante.
     17. Disturbi psichiatrici noti o abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
     18. Ha avuto un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
     19. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico, evento cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Nota: sarebbe consentita un'aritmia controllata medicalmente.
     20. Prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms
     21. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di emorragia grave. Sono idonei i soggetti con trombosi venosa profonda/embolia polmonare nota che sono sotto appropriato trattamento anticoagulante.
     22. Evidenza radiografica di inglobamento o invasione tumorale di un vaso sanguigno maggiore o cavitazione intratumorale.
     23. Peritonite attiva o diverticolite
     24. Anamnesi medica o chirurgica che, secondo l'opinione del medico curante, renderebbe il soggetto non un candidato adatto per la terapia intraperitoneale. Esempi includerebbero aderenze intraperitoneali estese documentate chirurgicamente o ascite di grande volume.
     25. Storia di grave reazione di ipersensibilità con terapia biologica (ad es. anticorpi monoclonali)