Fase 1/2-onderzoek naar TROP2 CAR-gemodificeerde NK-cellen uit navelstrengbloed + Belzutifan bij pancreaskanker

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten 18 jaar of ouder zijn.
2. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven.
3. Proefpersonen met een histologisch bevestigde diagnose van pancreasklierbuisadenocarcinoom of ampullair-type carcinoom
4. Proefpersonen die progressieve ziekte hebben na het ontvangen van initiële behandeling met ofwel FOLFIRINOX, of een op gemcitabine gebaseerde therapie
5. Proefpersonen moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben.

6. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als aan ten minste één van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in Bijlage 1 OF
   • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in Bijlage 1 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
7. Proefpersonen moeten meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door gewijzigde RECIST v1.1
8. Proefpersonen moeten ten minste 5 halfwaardetijden verwijderd zijn van de laatste cytotoxische chemotherapie op het moment van starten van de lymfodepletiechemotherapie.
9. Proefpersonen moeten bereid zijn om intraperitoneale portplaatsing en geplande peritoneale vloeistof- en perifeer bloedafnames te ondergaan.
10. Instemmen met het ondertekenen van de toestemming voor het langetermijnfollow-upprotocol PA17-0843 om te voldoen aan de institutionele verantwoordelijkheden aan diverse regelgevende instanties

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving en gedurende de deelname aan de studie. (Raadpleeg het zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, die een van de volgende kan zijn:

    • Postmenopauzaal (geen menstruatie in meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
    • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
    • Ovariumfalen (Follikelstimulerend Hormoon en Oestradiol in menopauzale range, die Whole Pelvic Radiation Therapy hebben ontvangen).
    • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

    Goedgekeurde methoden van geboortebeperking zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), Intra-uterien apparaat (IUD), Tubaligatie of hysterectomie, Proefpersoon/Partner post-vasectomie, Implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel. Niet deelnemen aan seksuele activiteit voor de totale duur van de studie en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; echter, periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn geen aanvaardbare methoden van geboortebeperking. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.

    Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, gedurende de deelname aan de studie en 4 maanden na voltooiing van de CAR NK-celtoediening.

12. Proefpersonen moeten adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (Tabel 2). Monsters moeten worden verzameld binnen 10 dagen vóór de start van de studiebehandeling.

Tabel 2: Adequate Orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systemische Functietest Laboratoriumwaarde

Hematologisch Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1500/µL Bloedplaatjes ≥100.000/µL Hemoglobine ≥8,0 g/dL (transfusie is toegestaan)a Renaal Creatinine OF Creatinineklaring (CrCl) door Cockcroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  ≥30 mL/min voor deelnemers met creatinine > 1,5 x ULNb Hepatisch Totaal bilirubine ≤1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen) Stolling International genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)

• 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia-therapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt

  1. Criteria moeten worden voldaan zonder erytropoëtine-afhankelijkheid en zonder gepakte rode bloedcel (pRBC) transfusie binnen de laatste 2 weken van de screeningtest. Deelnemers kunnen een stabiele dosis erytropoëtine gebruiken (≥ ongeveer 3 maanden).

  2. Serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl) moeten worden geïnterpreteerd en berekend volgens institutionele standaard.

     Opmerking: Deze tabel bevat laboratoriumwaarde-eisen die bepalend zijn voor geschiktheid voor behandeling; laboratoriumwaarde-eisen moeten worden aangepast volgens lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën

     Exclusiecriteria:

     1. Zwanger, borstvoeding gevend, of verwachtend zwanger te worden binnen de geprojecteerde duur van de studie, beginnend met het screeningsbezoek tot 3 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling.
     2. Als een WOCBP een positieve urinetest voor zwangerschap heeft binnen 72 uur vóór de start van de behandeling die niet als negatief kan worden bevestigd, zal een serumzwangerschapstest vereist zijn (zie Bijlage 1).
     3. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle AEs als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of uitgangswaarde. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie, alopecia, of andere niet-relevante AEs kunnen in aanmerking worden geacht naar het oordeel van de PI. Als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moeten zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de start van de studiebehandeling.

     4. Heeft binnen 2 weken voor de start van de studie-interventie radiotherapie ontvangen.

        Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonie hebben gehad. Een uitwasperiode van 1 week is toegestaan voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor elke niet-centraal zenuwstelsel (CZS) ziekte.

     5. Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel een levend vaccin ontvangen.

        Voorbeelden van levende vaccins zijn onder meer, maar niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgebonden influenzavaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; echter, intranasale influenzavaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

     6. Ontvangt momenteel een ander onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de studie-interventie. Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoekstudie zijn ingegaan, kunnen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is geweest.
     7. Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische steroïdentherapie (in dosering hoger dan 10 mg dagelijks van prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
     8. Geschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij een mogelijk curatieve behandeling is voltooid zonder bewijs van maligniteit gedurende 2 jaar. De tijdsvereiste is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle definitieve resectie ondergingen van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker, of andere in-situ kankers.
     9. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersentumormetastasen kunnen deelnemen mits ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming tijdens de studiescreening moet worden uitgevoerd), klinisch stabiel en zonder behoefte aan steroïdenbehandeling gedurende ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van de studie-interventie.
     10. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling heeft vereist in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.
     11. Geschiedenis van interstitiële longziekte die steroïden vereiste of heeft huidige pneumonie/interstitiële longziekte.
     12. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
     13. Bekende geschiedenis van ongecontroleerde Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) infectie. Patiënten met HIV-infectie en een ondetecteerbare virale lading kunnen deelnemen.
     14. Bekende geschiedenis van chronische Hepatitis B of Hepatitis C virusinfectie.
     15. Bekende geschiedenis van actieve TB (Bacillus Tuberculosis).
     16. Geschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie, of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van de studie zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
     17. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van de proef zouden belemmeren.
     18. Heeft een allogene weefsel/vast orgaantransplantatie ondergaan.
     19. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden vanaf de eerste dosis van de studie-interventie, inclusief New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen, onstabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculaire gebeurtenis, of hartritmestoornis geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. Opmerking: medisch gecontroleerde aritmie zou zijn toegestaan.
     20. Verlenging van QTcF-interval tot >480 ms
     21. Bloedings- of trombose-stoornissen of proefpersonen met risico op ernstige bloeding. Proefpersonen met bekende diepe veneuze trombose/longembolie die onder geschikte anticoagulantia-behandeling staan, komen in aanmerking.
     22. Radiografisch bewijs van tumoromhulling of invasie van een groot bloedvat, of intratumorale cavitatie.
     23. Actieve peritonitis of diverticulitis
     24. Medische of chirurgische geschiedenis die naar het oordeel van de behandelend arts de proefpersoon geen geschikte kandidaat zou maken voor intraperitoneale therapie. Voorbeelden zouden zijn: chirurgisch gedocumenteerde uitgebreide intraperitoneale verklevingen of groot volume ascites.
     25. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie met biologische therapie (bijv. monoklonale antilichamen)