Étude de Phase 1/2 sur les cellules NK dérivées du sang de cordon génétiquement modifiées avec CAR TROP2 + Belzutifan dans le cancer du pancréas

Critères d'inclusion :

1. Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus.
2. Les sujets doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé.
3. Sujets avec un diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome canalaire pancréatique ou de carcinome de type ampullaire
4. Sujets ayant une maladie progressive après avoir reçu un traitement initial avec soit FOLFIRINOX, soit une thérapie à base de gemcitabine
5. Les sujets doivent avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

6. Une participante féminine est éligible pour participer si au moins l'une des conditions suivantes s'applique :

   • N'est pas une femme en âge de procréer (FAP) telle que définie dans l'Annexe 1 OU
   • Une FAP qui accepte de suivre les directives contraceptives de l'Annexe 1 pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
7. Les sujets doivent présenter une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST v1.1 modifiés
8. Les sujets doivent être à au moins 5 demi-vies de la dernière chimiothérapie cytotoxique au moment du début de la chimiothérapie lymphodéplétante.
9. Les sujets doivent être disposés à subir la mise en place d'un port intra-péritonéal et des prélèvements programmés de liquide péritonéal et de sang périphérique.
10. Accepter de signer le consentement au protocole de suivi à long terme PA17-0843 pour remplir les responsabilités institutionnelles envers les différentes agences réglementaires

11. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Se référer à la Politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable, qui peut être l'un des suivants :

    • Post-ménopausée (pas de règles depuis 12 mois consécutifs ou plus).
    • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
    • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
    • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

    Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), Dispositif intra-utérin (DIU), Ligature des trompes ou hystérectomie, Sujet/Partenaire post-vasectomie, Contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contrôle des naissances. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration des cellules CAR NK.

12. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (Tableau 2). Les échantillons doivent être collectés dans les 10 jours précédant le début du traitement de l'étude.

Tableau 2 : Valeurs de laboratoire de fonction organique adéquate Test de fonction systémique Valeur de laboratoire

Hématologique Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1500/µL Plaquettes ≥100 000/µL Hémoglobine ≥8,0 g/dL (transfusion autorisée)a Rénal Créatinine OU Clairance de la créatinine (ClCr) par Cockcroft-Gault

• 1,5 x LSNb

  ≥30 mL/min pour les participants avec une créatinine > 1,5 x LSNb Hépatique Bilirubine totale ≤1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤LSN pour les participants avec des niveaux de bilirubine totale > 1,5 x LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN pour les participants avec des métastases hépatiques) Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (TP) Temps de thromboplastine partielle activée (TTPA)

• 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le TTPA est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

  1. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) dans les 2 dernières semaines du test de dépistage. Les participants peuvent être sous une dose stable d'érythropoïétine (≥ environ 3 mois).

  2. La créatinine sérique et la clairance de la créatinine (ClCr) doivent être interprétées et calculées selon la norme institutionnelle.

     Note : Ce tableau inclut les exigences de valeurs de laboratoire définissant l'éligibilité pour le traitement ; les exigences de valeurs de laboratoire doivent être adaptées selon les réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques

     Critères d'exclusion :

     1. Enceinte, allaitante, ou prévoyant de concevoir pendant la durée projetée de l'étude, à partir de la visite de dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement de l'essai.
     2. Si une FAP a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début du traitement qui ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis (voir Annexe 1).
     3. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EA dus aux thérapies précédentes jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de base. Les participants avec une neuropathie ≤ Grade 2, une alopécie, ou d'autres EA non pertinents peuvent être jugés éligibles à la discrétion de l'investigateur principal. Si un participant a subi une chirurgie majeure, il doit avoir récupéré adéquatement de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.

     4. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude.

        Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas nécessiter de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un washout d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤2 semaines de radiothérapie) pour toute maladie non liée au système nerveux central (SNC).

     5. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.

        Les exemples de vaccins vivants incluent, sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) et vaccin typhoïdique. Les vaccins contre la grippe saisonnière injectables sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

     6. Reçoit actuellement un autre agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant que 4 semaines se sont écoulées après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
     7. Diagnostic d'immunodéficience ou recevant un traitement chronique par stéroïdes systémiques (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
     8. Antécédents d'un second cancer, sauf si un traitement potentiellement curatif a été complété sans preuve de malignité pendant 2 ans. L'exigence de temps ne s'applique pas aux participants ayant subi une résection définitive réussie d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ, ou d'autres cancers in situ.
     9. Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer à condition qu'elles soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (noter que l'imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement par stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
     10. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline, ou traitement de substitution par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) est autorisé.
     11. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
     12. Infection active nécessitant un traitement systémique.
     13. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlée. Les patients avec une infection par le VIH et une charge virale indétectable peuvent participer.
     14. Antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
     15. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
     16. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
     17. Troubles psychiatriques ou d'abus de substances connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.
     18. A subi une greffe de tissu/organe solide allogénique.
     19. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), l'angine instable, l'infarctus du myocarde, un événement cérébrovasculaire, ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Note : une arythmie médicalement contrôlée serait permise.
     20. Prolongation de l'intervalle QTcF à >480 ms
     21. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Les sujets avec une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire connue qui sont sous traitement anticoagulant approprié sont éligibles.
     22. Preuve radiographique d'envahissement ou d'invasion tumorale d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intratumorale.
     23. Péritonite ou diverticulite active
     24. Antécédents médicaux ou chirurgicaux qui, selon l'avis du médecin traitant, rendraient le sujet inadapté pour une thérapie intra-péritonéale. Les exemples incluraient des adhérences intra-péritonéales étendues documentées chirurgicalement ou une ascite de grand volume.
     25. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère avec une thérapie biologique (par exemple, anticorps monoclonaux)