Fase 1/2-studie af TROP2 CAR-udviklede navlestrengsblod-afledte NK-celler + Belzutifan ved bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Deltagere skal være 18 år eller ældre.
2. Deltagere skal være villige og i stand til at give informeret samtykke.
3. Deltagere med en histologisk bekræftet diagnose af pancreatic ductal adenocarcinoma eller ampullary-type carcinoma
4. Deltagere, der har progressiv sygdom efter at have modtaget indledende behandling med enten FOLFIRINOX eller en gemcitabin-baseret terapi
5. Deltagere skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.

6. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis mindst én af følgende betingelser gælder:

   • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i Bilag 1 ELLER
   • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsretningslinjerne i Bilag 1 under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af studiebehandlingen.
7. Deltagere skal have målebar sygdom som defineret af modificeret RECIST v1.1
8. Deltagere skal være mindst 5 halveringstider fra den sidste cytostatiske kemoterapi på tidspunktet for start af lymfodepleterende kemoterapi.
9. Deltagere skal være villige til at gennemgå intraperitoneal portplacering og planlagte peritoneale væskeprøver og perifere blodprøver.
10. Acceptere at underskrive samtykket til opfølgningsprotokollen PA17-0843 for at opfylde institutionens ansvar over for forskellige reguleringsmyndigheder

11. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge sikker prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studiestart og i hele studieperioden. (Henvis til Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationens start (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en anvendelig udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i større end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
    • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi.
    • Ovarialinsufficiens (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausalt område, som har modtaget Whole Pelvic Radiation Therapy).
    • Historie med bilateral tubal ligation eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

    Godkendte fødselskontrolmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), Intrauterin spiral (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Deltager/Partner post-vasektomi, Implantérbar eller injicerbar prævention, og kondomer plus spermiddel. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og medicinudvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable fødselskontrolmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    Mænd behandlet eller indskrevet på denne protokol skal også acceptere at bruge sikker prævention før studiet, i hele studieperioden og 4 måneder efter afslutning af CAR NK-celleadministration.

12. Deltagere skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (Tabel 2). Prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af studiebehandlingen.

Tabel 2: Tilstrækkelig Organfunktion Laboratorieværdier Systemisk Funktionstest Laboratorieværdi

Hematologisk Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL Trombocytter ≥100.000/µL Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion er tilladt)a Renal Kreatinin ELLER Kreatinin clearance (CrCl) ved Cockcroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  ≥30 mL/min for deltagere med kreatinin > 1,5 x ULNb Hepatisk Total bilirubin ≤1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinværdier > 1,5 x ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN for deltagere med levermetastaser) Koagulation International normalized ratio (INR) ELLER protrombin tid (PT) Aktiveret partial tromboplastin tid (aPTT)

• 1,5 x ULN medmindre deltager modtager antikoagulant terapi så længe PT eller aPTT er inden for terapeutisk område for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia

  1. Kriterier skal opfyldes uden erythropoietin-afhængighed og uden pakket rødt blodcelle (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger af screeningtesten. Deltagere kan være på en stabil dosis af erythropoietin (≥ cirka 3 måneder).

  2. Serum kreatinin og kreatinin clearance (CrCl) skal fortolkes og beregnes efter institutionel standard.

     Bemærk: Denne tabel inkluderer berettigelsesdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; laboratorieværdikrav bør tilpasses efter lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier

     Eksklusionskriterier:

     1. Gravid, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af studiet, startende med screeningsbesøget og gennem 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
     2. Hvis en WOCBP har en positiv urin graviditetstest inden for 72 timer før behandlingsstart, der ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum graviditetstest være påkrævet (se Bilag 1).
     3. Deltagere skal være kommet sig fra alle AEs på grund af tidligere terapier til ≤ Grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ Grad 2 neuropati, alopeci eller andre ikke-relevante AEs kan anses for berettigede efter PIs skøn. Hvis en deltager har modtaget større kirurgi, skal de være tilstrækkeligt kommet sig fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet før start af studiebehandlingen.

     4. Har modtaget tidligere stråleterapi inden for 2 uger af starten af studieinterventionen.

        Deltagere skal være kommet sig fra alle stråle-relaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft stråle-pneumonitis. En 1-ugers udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 uger af stråleterapi) til enhver ikke-central nervesystem (CNS) sygdom.

     5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af studiemedicin.

        Eksempler på levende vacciner inkluderer, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

     6. Modtager i øjeblikket et andet forsøgsmedicin eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af studieintervention. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af et forsøgsstudie, kan deltage, så længe det har været 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmedicin.
     7. Diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidterapi (i dosering over 10 mg dagligt af prednisonekvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af studiemedicin.
     8. Historie med en anden malignitet, medmindre potentielt kurativ behandling er afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år. Tidskravet gælder ikke for deltagere, der gennemgik succesfuld definitiv resektion af basalcellecarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden, overfladisk blærecancer, in situ livmoderhalskræft eller andre in-situ-cancer.
     9. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjerne-metastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk at gentagen billeddannelse skal udføres under studiescreening), klinisk stabile og uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af studieintervention.
     10. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, etc.) er tilladt.
     11. Historie med interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
     12. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
     13. Kendt historie med ukontrolleret Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion. Patienter med HIV-infektion og en ikke-påviselig viral belastning kan deltage.
     14. Kendt historie med kronisk Hepatitis B eller Hepatitis C virusinfektion.
     15. Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
     16. Historie eller nuværende tegn på enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre resultaterne af studiet, forstyrre deltagerens deltagelse i hele studieperioden eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgers mening.
     17. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.
     18. Har haft en allogen væv/solid organtransplantation.
     19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra den første dosis af studieintervention, inklusive New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebralt vaskulært event eller kardiak arytmi associeret med hemodynamisk ustabilitet. Bemærk: medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
     20. Forlængelse af QTcF-interval til >480 ms
     21. Blødnings- eller tromboseforstyrrelser eller deltagere med risiko for svær blødning. Deltagere med kendt dyb venetrombose/lungeemboli, der er under passende antikoagulant behandling, er berettigede.
     22. Radiografisk evidens for tumorindkapsling eller invasion af et større blodkar eller intratumoral kavitation.
     23. Aktiv peritonitis eller diverticulitis
     24. Medicinsk eller kirurgisk historie, der efter behandlende læges mening ville gøre subjektet til en uegnet kandidat til intraperitoneal terapi. Eksempler ville inkludere kirurgisk dokumenterede omfattende intraperitoneale adhæsioner eller stort volumen ascites.
     25. Historie med svær overfølsomhedsreaktion med biologisk terapi (f.eks. monoklonale antistoffer)