Фаза 1/2 исследования TROP2 CAR-инженерных NK-клеток пуповинной крови + Белзутифан при раке поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Участники должны быть в возрасте 18 лет и старше.
2. Участники должны быть готовы и способны дать информированное согласие.
3. Участники с гистологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы протоков поджелудочной железы или ампулярного типа карциномы.
4. Участники с прогрессирующим заболеванием после первоначального лечения либо FOLFIRINOX, либо терапией на основе гемцитабина.
5. Участники должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

6. Женщина-участница имеет право на участие, если выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   • Не является женщиной детородного потенциала (ЖДП), как определено в Приложении 1, ИЛИ
   • ЖДП, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 1 в течение периода лечения и как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
7. Участники должны иметь измеримое заболевание, как определено модифицированными критериями RECIST v1.1.
8. Участники должны находиться на расстоянии как минимум 5 периодов полувыведения от последней цитотоксической химиотерапии на момент начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
9. Участники должны быть готовы к установке внутрибрюшинного порта и плановым заборам перитонеальной жидкости и периферической крови.
10. Согласие на подписание согласия на протокол длительного наблюдения PA17-0843 для выполнения институциональных обязательств перед различными регулирующими органами.

11. Женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до вступления в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности Институциональная политика MD Anderson № CLN1114). Это включает всех пациенток женского пола, от начала менструаций (уже с 8 лет) до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, которым может быть одно из следующих:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
    • История гистерэктомии или двусторонней сальпингоофорэктомии.
    • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, которые получали лучевую терапию всего таза).
    • История двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.

    Одобренные методы контроля рождаемости следующие: Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), Внутриматочная спираль (ВМС), Перевязка маточных труб или гистерэктомия, Участник/партнер после вазэктомии, Имплантируемые или инъекционные контрацептивы, и презервативы плюс спермицид. Воздержание от половой активности на весь период испытания и период выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контроля рождаемости. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

    Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения CAR NK-клеток.

12. Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (Таблица 2). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Таблица 2: Адекватные лабораторные значения функции органов Системная функция Тест Лабораторное значение

Гематологическая Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100,000/мкл Гемоглобин ≥8.0 г/дл (допускается переливание)a Почечная Креатинин ИЛИ Клиренс креатинина (CrCl) по Кокрофту-Голту

• 1.5 x ВГНb

  ≥30 мл/мин для участников с креатинином > 1.5 x ВГНb Печеночная Общий билирубин ≤1.5 x ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1.5 x ВГН АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤2.5 x ВГН (≤5 x ВГН для участников с метастазами в печень) Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ Протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

• 1.5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или АЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

  1. Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель скринингового теста. Участники могут находиться на стабильной дозе эритропоэтина (≥ примерно 3 месяца).

  2. Сывороточный креатинин и клиренс креатинина (CrCl) должны интерпретироваться и рассчитываться в соответствии с институциональным стандартом.

     Примечание: Эта таблица включает требования к лабораторным значениям, определяющим право на лечение; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормативными актами и рекомендациями по введению конкретных химиотерапевтических препаратов

     Критерии исключения:

     1. Беременность, кормление грудью или планирование зачатия в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
     2. Если у ЖДП положительный тест на беременность по моче в течение 72 часов до начала лечения, который не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность по сыворотке (см. Приложение 1).
     3. Участники должны восстановиться от всех НЯ, связанных с предыдущими методами лечения, до ≤ 1 степени или исходного уровня. Участники с нейропатией, алопецией или другими нерелевантными НЯ ≤ 2 степени могут быть признаны подходящими на усмотрение главного исследователя. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала исследуемого лечения.

     4. Получал лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследуемого вмешательства.

        Участники должны восстановиться от всех токсических эффектов, связанных с облучением, не требовать кортикостероидов и не иметь лучевого пневмонита. Разрешается период вымывания в 1 неделю для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) любой болезни, не связанной с центральной нервной системой (ЦНС).

     5. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

        Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются: корь, паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай, желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и тифозная вакцина. Сезонные инъекционные вакцины против гриппа обычно представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.

     6. В настоящее время получает другой исследуемый агент или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Участники, которые перешли в фазу наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать при условии, что прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
     7. Диагностированный иммунодефицит или получение хронической системной стероидной терапии (в дозе, превышающей 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
     8. История второго злокачественного новообразования, если только не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественности в течение 2 лет. Требование по времени не применяется к участникам, которые перенесли успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других раков in situ.
     9. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они рентгенологически стабильны, т.е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель по данным повторной визуализации (примечание: повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
     10. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т.д.) разрешена.
     11. История интерстициального заболевания легких, которое требовало стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
     12. Активная инфекция, требующая системной терапии.
     13. Известная история неконтролируемой инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с ВИЧ-инфекцией и неопределяемой вирусной нагрузкой могут участвовать.
     14. Известная история хронической инфекции вируса гепатита B или гепатита C.
     15. Известная история активного туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis).
     16. История или текущие признаки любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего срока исследования или, по мнению лечащего исследователя, не в интересах субъекта участвовать.
     17. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями испытания.
     18. Перенес трансплантацию аллогенной ткани/твердого органа.
     19. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев с момента первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, цереброваскулярное событие или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Примечание: медикаментозно контролируемая аритмия была бы разрешена.
     20. Удлинение интервала QTcF до >480 мс.
     21. Кровотечения или тромботические нарушения, или субъекты с риском тяжелого кровоизлияния. Субъекты с известным тромбозом глубоких вен/тромбоэмболией легочной артерии, которые находятся на соответствующей антикоагулянтной терапии, имеют право на участие.
     22. Рентгенологические признаки опухолевого охвата или инвазии крупного кровеносного сосуда, или интратуморальной кавитации.
     23. Активный перитонит или дивертикулит.
     24. Медицинский или хирургический анамнез, который, по мнению лечащего врача, делает субъекта неподходящим кандидатом для внутрибрюшинной терапии. Примерами могут служить хирургически документированные обширные внутрибрюшинные спайки или большой объем асцита.
     25. История тяжелой реакции гиперчувствительности на биологическую терапию (например, моноклональные антитела).