Fase 1/2-studie TROP2 CAR-modifiserte navlestrengsblod-avledede NK-celler + Belzutifan ved bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere må være 18 år eller eldre.
2. Deltakere må være villige og i stand til å gi informert samtykke.
3. Deltakere med en histologisk bekreftet diagnose av pankreatisk duktalt adenokarcinom eller ampullær-type karsinom
4. Deltakere som har progressiv sykdom etter å ha mottatt initial behandling med enten FOLFIRINOX, eller en gemcitabinbasert terapi
5. Deltakere må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

6. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis minst én av følgende betingelser gjelder:

   • Ikke en kvinne med barnepotensial (WOCBP) som definert i vedlegg 1 ELLER
   • En WOCBP som samtykker til å følge prevensjonsretningslinjene i vedlegg 1 i løpet av behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
7. Deltakere må ha målbar sykdom som definert av modifisert RECIST v1.1
8. Deltakere må være minst 5 halveringstider fra siste cytotoksisk kjemoterapi ved start av lymfodepleterende kjemoterapi.
9. Deltakere må være villige til å gjennomgå intraperitoneal port-plassering og planlagte peritoneale væske- og perifere blodprøver.
10. Samtykke til å signere samtykket til oppfølgingsprotokollen PA17-0843 for å oppfylle institusjonelle forpliktelser til ulike reguleringsmyndigheter

11. Kvinner med barnepotensial og menn må samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studieoppstart og i løpet av studieperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette gjelder alle kvinnelige pasienter, mellom menarkes (så tidlig som 8 års alder) og 55 år, med mindre pasienten har en aktuell ekskluderende faktor, som kan være en av følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruasjon i større enn eller lik 12 påfølgende måneder).
    • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovarialsvikt (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausalt område, som har mottatt Whole Pelvic Radiation Therapy).
    • Historie med bilateral tubaligatur eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

    Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), Spiral (IUD), Tubaligatur eller hysterektomi, Deltaker/Partner post-vasektomi, Implanterbar eller injiserbar prevensjon, og kondomer pluss spermicid. Ikke å delta i seksuell aktivitet i hele studiens varighet og medikamentets utvaskingsperiode er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, i løpet av studieperioden, og 4 måneder etter fullføring av CAR NK-celleadministrering.

12. Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (Tabell 2). Prøver må samles inn innen 10 dager før start av studiemedikament.

Tabell 2: Tilstrekkelig organfunksjon Laboratorieverdier Systemfunksjonstest Laboratorieverdi

Hematologisk Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1500/µL Trombocytter ≥100.000/µL Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusjon er tillatt)a Renal Kreatinin ELLER Kreatininklaring (CrCl) ved Cockcroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  ≥30 mL/min for deltakere med kreatinin > 1,5 x ULNb Hepatisk Total bilirubin ≤1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinverdier > 1,5 x ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN for deltakere med levermetastaser) Koagulering Internasjonal normalisert ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT)

• 1,5 x ULN med mindre deltaker mottar antikoagulantterapi så lenge PT eller aPTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia

  1. Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakket rødt blodcelle (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene av screeningtesten. Deltakere kan være på stabil dose erytropoietin (≥ omtrent 3 måneder).

  2. Serumkreatinin og kreatininklaring (CrCl) skal tolkes og beregnes i henhold til institusjonell standard.

     Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifiserende laboratorieverdi-krav for behandling; laboratorieverdi-krav bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikk kjemoterapi

     Eksklusjonskriterier:

     1. Gravid, ammende, eller forventer å bli gravid i den prosjekterte varigheten av studien, fra screeningbesøket gjennom 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
     2. Hvis en WOCBP har en positiv urin-graviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart som ikke kan bekreftes som negativ, vil en serum-graviditetstest være nødvendig (se vedlegg 1).
     3. Deltakere må ha restituert fra alle AEs grunnet tidligere terapier til ≤ Grad 1 eller utgangsnivå. Deltakere med ≤ Grad 2 nevropati, alopeci, eller andre ikke-relevante AEs kan anses kvalifiserte etter PIs skjønn. Hvis en deltaker mottok større kirurgi, må de ha restituert tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra inngrepet før start av studiemedikament.

     4. Har mottatt tidligere stråleterapi innen 2 uker før start av studieintervensjonen.

        Deltakere må ha restituert fra alle strålerelaterte toksisiteter, ikke kreve kortikosteroider, og ikke ha hatt strålepneumonitt. En 1-ukers utvaskingsperiode er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med stråleterapi) til enhver ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.

     5. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet.

        Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper/forkjølelsesutbrudd, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), og tyfoidvaksine. Sesongbaserte influensavaksiner for injeksjon er generelt drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid er intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) levende attenuert vaksiner og er ikke tillatt.

     6. Mottar for tiden en annen undersøkelsessubstans eller har brukt et undersøkelsesutstyr innen 4 uker før første dose av studieintervensjon. Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av den forrige undersøkelsessubstansen.
     7. Diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidterapi (i dosering over 10 mg daglig av prednison ekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
     8. Historie med annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet i 2 år. Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft, eller andre in situ kreftformer.
     9. Kjent aktiv CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildeforming (merk at gjentatt bildeforming bør utføres under studiens screening), klinisk stabile og uten behov for steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
     10. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider, eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens, etc.) er tillatt.
     11. Historie med interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
     12. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
     13. Kjent historie med ukontrollert Human Immunodeficiency Virus (HIV) infeksjon. Pasienter med HIV-infeksjon og en umålebar viral last kan delta.
     14. Kjent historie med kronisk Hepatitt B eller Hepatitt C virusinfeksjon.
     15. Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
     16. Historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi, eller laboratorieavvik som kan forvirre studiens resultater, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, eller ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter behandlende forskers mening.
     17. Kjente psykiske lidelser eller substansmisbrukslidelser som vil forstyrre samarbeidet med studiens krav.
     18. Har hatt en allogen vev/fast organ transplantasjon.
     19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose av studieintervensjon, inkludert New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebralt vaskulært hendelse, eller kardiell arytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet. Merk: medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.
     20. Forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms
     21. Blødnings- eller tromboserelaterte lidelser eller deltakere i risiko for alvorlig blødning. Deltakere med kjent dyp venetrombose/lungeemboli som er under passende antikoagulantbehandling er kvalifiserte.
     22. Radiografisk bevis på tumorinnkapsling eller invasjon av et større blodkar, eller intratumoral kavitasjon.
     23. Aktiv peritonitt eller divertikulitt
     24. Medisinsk eller kirurgisk historie som etter behandlende leges mening vil gjøre subjektet til en uegnet kandidat for intraperitoneal terapi. Eksempler vil inkludere kirurgisk dokumenterte omfattende intraperitoneale adhesjoner eller storvolums ascites.
     25. Historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon med biologisk terapi (f.eks. monoklonale antistoffer)