Fas 1/2-studie av TROP2 CAR-konstruerade NK-celler från navelsträngsblod + Belzutifan vid pankreascancer

Inklusionskriterier:

1. Deltagare måste vara 18 år eller äldre.
2. Deltagare måste vara villiga och kapabla att ge informerat samtycke.
3. Deltagare med en histologiskt bekräftad diagnos av pankreatisk duktal adenokarcinom eller ampullärtyp karcinom
4. Deltagare som har progressiv sjukdom efter att ha fått initial behandling med antingen FOLFIRINOX, eller en gemcitabinbaserad terapi
5. Deltagare måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.

6. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om minst ett av följande villkor gäller:

   • Inte en kvinna i barnafödande ålder (WOCBP) som definieras i Appendix 1 ELLER
   • En WOCBP som går med på att följa preventivmedelsriktlinjerna i Appendix 1 under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studibehandlingen.
7. Deltagare måste ha mätbar sjukdom närvarande som definieras av modifierad RECIST v1.1
8. Deltagare måste vara minst 5 halveringstider från den senaste cytotoxiska kemoterapin vid start av lymfodepleterande kemoterapi.
9. Deltagare måste vara villiga att genomgå intraperitoneal portplacering och schemalagda peritoneala vätske- och perifera blodprover.
10. Gå med på att underteckna samtycket till uppföljningsprotokollet PA17-0843 för att uppfylla institutionella ansvar gentemot olika tillsynsmyndigheter

11. Kvinnor i barnafödande ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriär metod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under studieperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år, om inte patienten har en tillämplig exkluderande faktor, vilken kan vara en av följande:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i större än eller lika med 12 på varandra följande månader).
    • Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingooforektomi.
    • Ovariell svikt (Follikelstimulerande hormon och Östradiol i menopausalt intervall, som har fått helbäckenstrålningsterapi).
    • Anamnes på bilateral tubligation eller annan kirurgisk sterilisationsprocedur.

    Godkända födelsekontrollmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginal ring), Intrauterin spiral (IUD), Tubal ligation eller hysterektomi, Deltagare/Partner post-vasektomi, Implanterbara eller injicerbara preventivmedel, och kondomer plus spermicid. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studiens varaktighet och läkemedlets utspolningsperiod är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla födelsekontrollmetoder. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.

    Män som behandlas eller rekryteras i detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under studieperioden, och 4 månader efter avslutad CAR NK-celladministration.

12. Deltagare måste ha adekvat organfunktion som definieras i följande tabell (Tabell 2). Prover måste samlas in inom 10 dagar före start av studibehandling.

Tabell 2: Adekvat Organfunktion Laboratorievärden Systemisk Funktionstest Laboratorievärde

Hematologisk Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL Trombocyter ≥100 000/µL Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion är tillåten)a Renal Kreatinin ELLER Kreatininclearance (CrCl) enligt Cockcroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  ≥30 mL/min för deltagare med kreatinin > 1,5 x ULNb Hepatic Totalt bilirubin ≤1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN för deltagare med levermetastaser) Koagulation Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)

• 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantterapi så länge PT eller aPTT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia

  1. Kriterier måste uppfyllas utan erytropoetindependency och utan paketerade röda blodkroppar (pRBC) transfusion inom de senaste 2 veckorna av screeningtestet. Deltagare kan vara på en stabil dos av erytropoetin (≥ ungefär 3 månader).

  2. Serumkreatinin och kreatininclearance (CrCl) bör tolkas och beräknas enligt institutionell standard.

     OBS: Denna tabell inkluderar berättigandedefinierande laboratorievärdekrav för behandling; laboratorievärdekrav bör anpassas enligt lokala föreskrifter och riktlinjer för administration av specifika kemoterapier

     Exklusionskriterier:

     1. Gravid, ammande, eller förväntar sig att bli gravid inom den projicerade studielängden, från screeningbesöket till 3 månader efter sista dosen av studieläkemedlet.
     2. Om en WOCBP har ett positivt urin graviditetstest inom 72 timmar före behandlingsstart som inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serum graviditetstest att krävas (se Appendix 1).
     3. Deltagare måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤ Grad 2 neuropati, alopeci, eller andra icke-relevanta biverkningar kan bedömas som berättigade efter huvudundersökarens bedömning. Om en deltagare genomgått större kirurgi, måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från ingreppet före start av studibehandling.

     4. Har fått tidigare strålbehandling inom 2 veckor före start av studieingreppet.

        Deltagare måste ha återhämtat sig från alla strålrelaterade toxiciteter, inte kräva kortikosteroider, och inte ha haft strålpneumonit. En 1-veckas utspolning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckor strålbehandling) till icke-centralnervsystem (CNS) sjukdom.

     5. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före första dosen av studieläkemedlet.

        Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattenkoppor), gula febern, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), och tyfoidvaccin. Säsongsbundna influensavacciner för injektion är generellt dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

     6. Tar för närvarande ett annat undersökningsläkemedel eller har använt en undersökningsanordning inom 4 veckor före första dosen av studieingreppet. Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter sista dosen av det tidigare undersökningsläkemedlet.
     7. Diagnos av immunbrist eller tar kronisk systemisk steroidterapi (i dosering överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
     8. Anamnes på en andra malignitet, om inte potentiellt kurativ behandling har slutförts utan tecken på malignitet i 2 år. Tidskravet gäller inte för deltagare som genomgått lyckad definitiv resektion av basalcells cancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ cervixcancer, eller andra in-situ-cancrar.
     9. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, dvs. utan tecken på progression i minst 4 veckor vid upprepad bildtagning (observera att upprepad bildtagning bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dosen av studieingreppet.
     10. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider, eller immunosuppressiva läkemedel). Substitutionsterapi (t.ex. tyroxin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroidsubstitutionsterapi för binjure- eller hypofysbrist, etc.) är tillåten.
     11. Anamnes på interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
     12. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
     13. Känd anamnes på okontrollerad Humant Immunbristvirus (HIV) infektion. Patienter med HIV-infektion och en odetekterbar viral last kan delta.
     14. Känd anamnes på kronisk hepatit B eller hepatit C virusinfektion.
     15. Känd anamnes på aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
     16. Anamnes eller aktuella tecken på något tillstånd, terapi, eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studieresultaten, störa deltagarens deltagande under hela studielängden, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande undersökarens åsikt.
     17. Kända psykiatriska eller substansmissbruksstörningar som skulle störa samarbetet med studiekraven.
     18. Har genomgått en allogen vävnad/solid organtransplantation.
     19. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 12 månader från första dosen av studieingreppet, inklusive New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebralskär händelse, eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. OBS: medicinskt kontrollerad arytmi skulle tillåtas.
     20. Förlängning av QTcF-intervall till >480 ms
     21. Blödnings- eller trombosrubbningar eller deltagare i risk för svår blödning. Deltagare med känd djup ventrombos/lungemboli som är under lämplig antikoagulantbehandling är berättigade.
     22. Radiografiska tecken på tumörinkapsling eller invasion av ett större blodkärl, eller intratumoral kavitation.
     23. Aktiv peritonit eller divertikulit
     24. Medicinsk eller kirurgisk anamnes som enligt behandlande läkarens åsikt skulle göra deltagaren olämplig för intraperitoneal terapi. Exempel skulle inkludera kirurgiskt dokumenterade omfattande intraperitoneala adhesioner eller storvolyms ascites.
     25. Anamnes på svår överkänslighetsreaktion med biologisk terapi (t.ex. monoklonala antikroppar)