非挿管ICU患者における過活動せん妄に対するエスケタミンおよびデクスメデトミジンの有効性および安全性の探索的研究 (SEED-NIRS)

せん妄は、注意と意識の急性障害と定義され、短期間で発症し、記憶障害、見当識障害、または知覚異常などの他の認知障害を伴います。 集中治療室（ICU）における急性脳機能障害の最も一般的な臨床症状を表します。 精神運動活動に基づき、せん妄は過活動型、低活動型、混合型の3つのサブタイプに分類されます。 過活動型せん妄は最も認識されやすい形態であり、焦燥、情緒不安定、幻覚、または妄想を特徴とします。 このサブタイプの患者は、しばしば衝動的行動（例：ICUでの静脈ラインの抜去を試みるなど）を示し、重篤な傷害や生命を脅かす状況を引き起こす可能性があります。 さらに、焦燥は生理的ストレスの状態を誘発し、神経内分泌反応を増幅し、臓器負荷を増加させ、基礎疾患を悪化させる可能性があります。 例えば、血圧を上昇させ、心拍数を上げ、酸素消費量を増加させ、既存の疾患を持つ患者において心臓または脳血管イベントを誘発する可能性があります。 焦燥またはせん妄のエピソード中には、IL-6、IL-8、IL-2、CRPなどの炎症マーカーが上昇します。 炎症性サイトカインの上昇はミクログリアを活性化し、さらに炎症性メディエーターの放出を引き起こし、神経炎症を悪化させる悪循環を生み出します。 中国成人ICU患者の疼痛と鎮静に関するガイドラインによると、せん妄はICU患者の予後不良のリスク因子であり、死亡率を増加させ、入院期間を延長するだけでなく、重大な経済的負担を課します。 これらの有害な結果を考慮すると、ICUにおけるせん妄の早期管理は特に重要です。

せん妄の治療戦略には、回復を支援することが示されているABCDEバンドルのようなバンドルケアモデルに組み込まれたものなど、非薬理学的アプローチが含まれます。 ABCDEバンドルはその有効性と安全性に関して高品質のエビデンスによって支持されていますが、その複雑さから臨床現場での完全な実施は困難であり、薬理学的介入への依存度が高まることが多いです。 薬理学的予防には、睡眠の質を改善し、睡眠不足に関連するせん妄を回避するためのメラトニンなどのサプリメントが含まれる場合があります。 選択的メラトニン受容体作動薬であるラメルテオンは、睡眠潜時を短縮し、視交叉上核からの信号を調節することにより睡眠維持を促進し、それによりせん妄発生率を潜在的に減少させます。 しかし、いくつかの研究ではプラセボと比較してせん妄発生率に有意差は認められず、その有効性に関する強力なエビデンスは依然として不足しています。 別のアプローチには、ハロペリドールやオランザピンなどの抗精神病薬の使用が含まれます。 それにもかかわらず、研究はハロペリドールがせん妄期間を有意に短縮せず、6ヶ月死亡率の上昇と関連する可能性があることを示唆しています。 高用量のハロペリドールは、QT間隔延長、トルサード・ド・ポワント、低血圧などの心毒性を誘発する可能性もあります。 さらに、ベンゾジアゼピンなどのGABA受容体作動薬は、重症患者の鎮静と抗不安に使用されますが、長期使用はせん妄のリスクを増加させると考えられています。 強力で高選択性のα2アドレナリン受容体作動薬であるデクスメデトミジンは、鎮静、鎮痛、抗不安、およびオピオイド節約特性を提供します。 臨床現場で広く使用されており、他の鎮静薬と比較して、術後合併症の減少と入院期間の短縮において利点を示します。 非挿管呼吸サポートを受けるII型呼吸不全患者における前向き研究では、デクスメデトミジン、プロポフォール、レミフェンタニルを鎮静と鎮痛のために比較しました。 デクスメデトミジングループは、非挿管呼吸サポート失敗率が低く、死亡率が低く、ICUおよび入院期間が短いことが示されました。 しかし、現在のガイドラインでは、非挿管呼吸サポート中に発生する焦燥またはせん妄の管理にデクスメデトミジンを推奨するものはありません。

非挿管呼吸サポートは臨床現場で広く使用されていますが、その失敗率は相当なものです。 研究によると、急性呼吸不全患者における失敗率は15％から38％（一部の設定では50％まで）の範囲にあります。 これらの失敗の一部は、治療中の焦燥またはせん妄に起因する可能性があります。 例えば、ある研究では、ICU患者の18.1％が非挿管陽圧換気中にせん妄を発症し、せん妄は換気不全と独立して関連していることがわかりました。 不安や不快感による耐容性の低さは、非挿管呼吸サポート失敗の主要な要因と考えられています。 別の研究では、抜管後の逐次的高流量鼻カニューラ酸素療法を受ける患者におけるせん妄発生率が18.18％と報告されました。 非挿管サポート中の焦燥またはせん妄に二次的な換気不全の場合、中等度鎮静は成功率を改善するための推奨戦略です。 デクスメデトミジンは非挿管ICU患者の焦燥期間を減少させることができますが、過活動型せん妄患者における4D試験が示唆するように、せん妄期間の短縮や挿管予防に対する効果は不確かです。 さらに、デクスメデトミジンは徐脈と低血圧のリスクを有意に増加させ、そのラベルには頭痛、口渇、悪心、嘔吐、異常な体温変動などの追加の副作用が記載されています。

フェンシクリジン誘導体であるケタミンは、著明な呼吸抑制なく、中枢交感神経刺激を介して血行動態的に安定した麻酔を提供します。 ケタミンとデクスメデトミジンの併用は、マスクまたはヘルメットの適合性の向上、より速い鎮静発現、および改善された血行動態安定性と関連しています。 機序的には、ケタミンは時間と用量依存的に細胞外ノルエピネフリンとドーパミン濃度を増加させますが、デクスメデトミジンは徐脈と血管拡張を引き起こす可能性があります。 したがって、それらの併用は相殺効果を生み出し、正味の「負負正」の結果をもたらす可能性があります。 非挿管呼吸サポート中の焦燥またはせん妄の管理のためのエスケタミンとデクスメデトミジンの併用などの多様式レジメンは、迅速な鎮静の達成、せん妄発生率の減少、および血行動態安定性の維持を可能にする有望なアプローチを提供する可能性があります。

エスケタミンは、ラセミ体ケタミンのSエナンチオマーであり、ラセミ体よりも約2〜3倍強力で、精神病様症状が少ないなど、より良好な有害作用プロファイルと関連していると考えられています。 低用量エスケタミンは、喉頭鏡下手術を受ける患者における抜管関連咳の発生率と重症度を減少させ、高齢外科患者における術後せん妄発生率と疼痛レベルを減少させることが示されています。 消化器腫瘍に対する腹腔鏡下根治切除術を受ける虚弱高齢患者では、低用量エスケタミンはせん妄関連バイオマーカー濃度を低下させ、術後せん妄発生率を効果的に減少させました。 現在、エスケタミンとデクスメデトミジンの併用は、術中麻酔、小児処置鎮静、消化管内視鏡検査、外傷鎮痛、および機械的換気を含む様々な設定で使用されています。 しかし、非挿管呼吸サポート中に発生するせん妄に対する有用性は正式に評価されていません。 我々の研究グループの以前の研究は、この併用が機械的換気中のICU患者の鎮静に対して安全かつ有効であり、単独のデクスメデトミジンと比較して、低血圧や徐脈を増加させずに、ICU滞在期間と覚醒までの時間を短縮することを確認しました。 これらの予備的知見に基づき、本研究は、非挿管呼吸サポートを受けるICU患者における過活動型せん妄の管理のためのエスケタミンとデクスメデトミジンの併用の有効性と安全性を調査し、重症患者のせん妄関連転帰を改善するための新たな知見を提供することを目的としています。