Průzkumná studie účinnosti a bezpečnosti esketaminu a dexmedetomidinu u neintubovaných pacientů na JIP s hyperaktivním deliriem (ESSENTIAL)

Delirium je definováno jako akutní porucha pozornosti a vědomí, která se vyvíjí během krátké doby a je doprovázena dalšími kognitivními poruchami, jako jsou poruchy paměti, dezorientace nebo vnímání. Představuje nejčastější klinickou manifestaci akutní mozkové dysfunkce na jednotce intenzivní péče (JIP). Na základě psychomotorické aktivity je delirium klasifikováno do tří podtypů: hyperaktivní, hypoaktivní a smíšené. Hyperaktivní delirium je nejlépe rozpoznatelná forma, charakterizovaná agitací, emoční labilitou, halucinacemi nebo bludy. Pacienti s tímto podtypem často vykazují impulzivní chování – například pokusy o odstranění nitrožilních linek na JIP – což může vést k vážnému zranění nebo život ohrožujícím situacím. Navíc agitace vyvolává stav fyziologického stresu, zesiluje neuroendokrinní odpovědi, zvyšuje zátěž orgánů a může zhoršit základní onemocnění. Například může zvýšit krevní tlak, zvýšit srdeční frekvenci a zvýšit spotřebu kyslíku, což může u pacientů s předchozími onemocněními vyvolat srdeční nebo cerebrovaskulární příhody. Během epizod agitace nebo deliria jsou zvýšeny zánětlivé markery, jako jsou IL-6, IL-8, IL-2 a CRP. Nárůst prozánětlivých cytokinů aktivuje mikroglie, což vede k dalšímu uvolňování zánětlivých mediátorů a vytváří začarovaný kruh, který zhoršuje neurozánět. Podle čínských směrnic pro bolest a sedaci u dospělých pacientů na JIP je delirium rizikovým faktorem pro špatnou prognózu u pacientů na JIP, nejenže zvyšuje mortalitu a prodlužuje hospitalizaci, ale také představuje významnou ekonomickou zátěž. Vzhledem k těmto nepříznivým důsledkům je časné zvládnutí deliria na JIP obzvláště důležité.

Terapeutické strategie pro delirium zahrnují nefarmakologické přístupy, jako jsou ty začleněné do balíčkových modelů péče, jako je balíček ABCDE, u kterých bylo prokázáno, že podporují uzdravení. Ačkoli balíček ABCDE je podpořen vysoce kvalitními důkazy ohledně jeho účinnosti a bezpečnosti, jeho složitost často činí plnou implementaci v klinické praxi náročnou, což vede k větší závislosti na farmakologických intervencích. Farmakologická prevence může zahrnovat doplňky, jako je melatonin, ke zlepšení kvality spánku a vyhnutí se deliriu spojenému s deprivací spánku. Selektivní agonista melatoninového receptoru ramelteon zkracuje latenci usínání a podporuje udržení spánku modulací signálů ze suprachiasmatického jádra, čímž potenciálně snižuje incidenci deliria. Některé studie však nenašly významný rozdíl v incidenci deliria ve srovnání s placebem a stále chybí robustní důkazy o jeho účinnosti. Další přístup zahrnuje použití antipsychotik, jako je haloperidol nebo olanzapin. Nicméně výzkum naznačuje, že haloperidol významně nezkracuje dobu trvání deliria a může být spojen s vyšší šestiměsíční mortalitou. Vysoké dávky haloperidolu mohou také vyvolat kardiotoxicitu, včetně prodloužení QT intervalu, torsades de pointes a hypotenze. Navíc agonisté GABA receptorů, jako jsou benzodiazepiny, se používají k sedaci a anxiolýze u kriticky nemocných pacientů, avšak dlouhodobé užívání se považuje za zvyšující riziko deliria. Dexmedetomidin, účinný a vysoce selektivní agonista α2-adrenergního receptoru, nabízí sedativní, analgetické, anxiolytické a opioid-šetřící vlastnosti. Je široce používán v klinické praxi a ve srovnání s jinými sedativy prokazuje výhody v redukci pooperačních komplikací a zkrácení délky hospitalizace. Prospektivní studie u pacientů s respiračním selháním typu II přijímajících neintubovanou respirační podporu porovnávala dexmedetomidin, propofol a remifentanil pro sedaci a analgezii. Skupina s dexmedetomidinem vykazovala nižší míru selhání neintubované respirační podpory, nižší mortalitu a kratší pobyt na JIP a v nemocnici. Avšak žádné současné směrnice nedoporučují dexmedetomidin pro zvládání agitace nebo deliria vyskytujícího se během neintubované respirační podpory.

Neintubovaná respirační podpora je široce používána v klinické praxi, avšak její míra selhání je značná. Studie uvádějí míry selhání v rozmezí od 15 % do 38 % – a až 50 % v některých prostředích – u pacientů s akutním respiračním selháním. Část těchto selhání lze přičíst agitaci nebo deliriu během terapie. Například jedna studie zjistila, že 18,1 % pacientů na JIP vyvinulo delirium během neintubované pozitivní tlakové ventilace a delirium bylo nezávisle spojeno s ventilačním selháním. Špatná tolerance způsobená úzkostí nebo nepohodlím je považována za klíčový faktor selhání neintubované respirační podpory. Další studie uváděla incidenci deliria 18,18 % u pacientů přijímajících sekvenční vysokoproudou kyslíkovou terapii nosní kanylou po extubaci. Pro případy ventilačního selhání sekundárního k agitaci nebo deliriu během neintubované podpory je mírná sedace doporučovanou strategií ke zlepšení úspěšnosti. Ačkoli dexmedetomidin může zkrátit dobu agitace u neintubovaných pacientů na JIP, jeho účinek na zkrácení doby trvání deliria nebo prevenci intubace zůstává nejistý, jak naznačuje 4D studie u pacientů s hyperaktivním deliriem. Navíc dexmedetomidin významně zvyšuje riziko bradykardie a hypotenze a jeho označení uvádí další vedlejší účinky, jako jsou bolesti hlavy, sucho v ústech, nevolnost, zvracení a abnormální výkyvy tělesné teploty.

Ketamin, derivát fencyklidinu, poskytuje hemodynamicky stabilní anestezii prostřednictvím centrální sympatické stimulace bez významné respirační deprese. Kombinace ketaminu a dexmedetomidinu byla spojena s lepší kompliancí masky nebo helmy, rychlejším nástupem sedace a zlepšenou hemodynamickou stabilitou. Mechanisticky ketamin zvyšuje extracelulární koncentrace norepinefrinu a dopaminu v závislosti na čase a dávce, zatímco dexmedetomidin může způsobit bradykardii a vazodilataci. Jejich kombinace tedy může produkovat protichůdné vyvažující účinky, což vede k čistému výsledku "negativní negativní pozitivní". Multimodální režim, jako je esketamin kombinovaný s dexmedetomidinem pro zvládání agitace nebo deliria během neintubované respirační podpory, by mohl nabídnout slibný přístup k dosažení rychlé sedace, snížení incidence deliria a udržení hemodynamické stability.

Esketamin, S-enantiomer racemického ketaminu, je považován za přibližně dvakrát až třikrát účinnější než racemát a je spojován s příznivějším profilem nežádoucích účinků, včetně méně psychotomimetických příznaků. Nízká dávka esketaminu prokázala snížení incidence a závažnosti kašle spojeného s extubací u pacientů podstupujících laryngoskopickou chirurgii a snížení incidence pooperačního deliria a úrovně bolesti u starších chirurgických pacientů. U křehkých starších pacientů podstupujících laparoskopickou radikální resekci pro gastrointestinální tumory nízká dávka esketaminu snížila koncentrace biomarkerů spojených s deliriem a účinně snížila incidenci pooperačního deliria. V současnosti byla kombinace esketaminu a dexmedetomidinu použita v různých prostředích, včetně intraoperační anestezie, pediatrické procedurální sedace, gastrointestinální endoskopie, analgezie u traumatu a mechanické ventilace. Avšak její užitečnost pro delirium vyskytující se během neintubované respirační podpory nebyla formálně vyhodnocena. Předchozí práce naší výzkumné skupiny potvrdila, že kombinace je bezpečná a účinná pro sedaci u mechanicky ventilovaných pacientů na JIP, snižuje délku pobytu na JIP a čas k probuzení bez zvýšení hypotenze nebo bradykardie ve srovnání s dexmedetomidinem samotným. Na základě těchto předběžných zjištění tato studie vyšetří účinnost a bezpečnost esketaminu kombinovaného s dexmedetomidinem pro zvládání hyperaktivního deliria u pacientů na JIP přijímajících neintubovanou respirační podporu, s cílem poskytnout nové poznatky ke zlepšení výsledků spojených s deliriem u kriticky nemocných pacientů.