Eine explorative Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin und Dexmedetomidin bei nicht intubierten Intensivpatienten mit hyperaktivem Delir (ESSENTIAL)

Delirium wird als akute Störung von Aufmerksamkeit und Bewusstsein definiert, die sich über einen kurzen Zeitraum entwickelt und von anderen kognitiven Beeinträchtigungen wie Gedächtnisdefiziten, Desorientierung oder Wahrnehmungsstörungen begleitet wird. Es stellt die häufigste klinische Manifestation akuter Hirnfunktionsstörungen auf der Intensivstation (ICU) dar. Basierend auf der psychomotorischen Aktivität wird Delirium in drei Subtypen eingeteilt: hyperaktiv, hypoaktiv und gemischt. Hyperaktives Delirium ist die am leichtesten erkennbare Form, gekennzeichnet durch Unruhe, emotionale Labilität, Halluzinationen oder Wahnvorstellungen. Patienten mit diesem Subtyp zeigen oft impulsive Verhaltensweisen – wie den Versuch, intravenöse Zugänge auf der ICU zu entfernen –, die zu schweren Verletzungen oder lebensbedrohlichen Situationen führen können. Darüber hinaus induziert Unruhe einen Zustand physiologischen Stresses, verstärkt neuroendokrine Reaktionen, erhöht die Organbelastung und kann die zugrunde liegende Erkrankung verschlimmern. Beispielsweise kann es den Blutdruck erhöhen, die Herzfrequenz steigern und den Sauerstoffverbrauch erhöhen, was bei Patienten mit Vorerkrankungen kardiale oder zerebrovaskuläre Ereignisse auslösen kann. Während Episoden von Unruhe oder Delirium sind Entzündungsmarker wie IL-6, IL-8, IL-2 und CRP erhöht. Der Anstieg proinflammatorischer Zytokine aktiviert Mikroglia, was zur weiteren Freisetzung von Entzündungsmediatoren führt und einen Teufelskreis schafft, der die Neuroinflammation verschlimmert. Laut den chinesischen Leitlinien für Schmerz- und Sedierungstherapie bei erwachsenen ICU-Patienten ist Delirium ein Risikofaktor für eine schlechte Prognose bei ICU-Patienten, der nicht nur die Sterblichkeit erhöht und den Krankenhausaufenthalt verlängert, sondern auch eine erhebliche wirtschaftliche Belastung darstellt. Angesichts dieser nachteiligen Folgen ist das frühzeitige Management von Delirium auf der ICU besonders wichtig.

Behandlungsstrategien für Delirium umfassen nicht-pharmakologische Ansätze, wie sie in gebündelte Pflegemodelle wie das ABCDE-Bündel integriert sind, von denen gezeigt wurde, dass sie die Genesung unterstützen. Während das ABCDE-Bündel durch hochwertige Evidenz bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit gestützt wird, macht seine Komplexität die vollständige Umsetzung in der klinischen Praxis oft schwierig, was zu einer größeren Abhängigkeit von pharmakologischen Interventionen führt. Die pharmakologische Prävention kann Nahrungsergänzungsmittel wie Melatonin einschließen, um die Schlafqualität zu verbessern und mit Schlafentzug assoziiertes Delirium zu vermeiden. Der selektive Melatonin-Rezeptor-Agonist Ramelteon verkürzt die Schlaflatenz und fördert die Schlafaufrechterhaltung durch Modulation von Signalen aus dem Nucleus suprachiasmaticus, wodurch potenziell die Delirium-Inzidenz reduziert wird. Einige Studien fanden jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Delirium-Inzidenz im Vergleich zu Placebo, und robuste Evidenz für seine Wirksamkeit fehlt weiterhin. Ein anderer Ansatz beinhaltet die Verwendung von Antipsychotika wie Haloperidol oder Olanzapin. Dennoch weist Forschung darauf hin, dass Haloperidol die Delirium-Dauer nicht signifikant verkürzt und mit einer höheren Sechs-Monats-Mortalität assoziiert sein kann. Hohe Dosen Haloperidol können auch Kardiotoxizität induzieren, einschließlich QT-Intervall-Verlängerung, Torsades de pointes und Hypotonie. Zusätzlich werden GABA-Rezeptor-Agonisten wie Benzodiazepine zur Sedierung und Anxiolyse bei kritisch kranken Patienten eingesetzt, doch wird angenommen, dass längerfristige Anwendung das Delirium-Risiko erhöht. Dexmedetomidin, ein potenter und hochselektiver α2-adrenerger Rezeptor-Agonist, bietet sedierende, analgetische, anxiolytische und opioidsparende Eigenschaften. Es wird in der klinischen Praxis weit verbreitet eingesetzt und zeigt im Vergleich zu anderen Sedativa Vorteile bei der Reduktion postoperativer Komplikationen und der Verkürzung der Krankenhausverweildauer. Eine prospektive Studie bei Patienten mit Typ-II-Atemversagen, die nicht-invasiv beatmet wurden, verglich Dexmedetomidin, Propofol und Remifentanil zur Sedierung und Analgesie. Die Dexmedetomidin-Gruppe zeigte niedrigere Raten von nicht-invasiver Beatmungsversagen, niedrigere Mortalität und kürzere ICU- und Krankenhausaufenthalte. Allerdings empfehlen derzeit keine Leitlinien Dexmedetomidin für das Management von Unruhe oder Delirium während nicht-invasiver Beatmung.

Nicht-invasive Beatmung wird in der klinischen Praxis weit verbreitet eingesetzt, doch ihre Versagensrate ist beträchtlich. Studien berichten von Versagensraten zwischen 15 % und 38 % – und bis zu 50 % in einigen Umgebungen – bei Patienten mit akutem Atemversagen. Ein Teil dieser Versagen kann auf Unruhe oder Delirium während der Therapie zurückgeführt werden. Beispielsweise fand eine Studie, dass 18,1 % der ICU-Patienten während nicht-invasiver Positivdruckbeatmung Delirium entwickelten, und Delirium war unabhängig mit Beatmungsversagen assoziiert. Schlechte Toleranz aufgrund von Angst oder Unbehagen gilt als ein Schlüsselfaktor für das Versagen nicht-invasiver Beatmung. Eine andere Studie berichtete von einer 18,18 %igen Inzidenz von Delirium bei Patienten, die nach Extubation sequenzielle High-Flow-Nasenkanülen-Sauerstofftherapie erhielten. Für Fälle von Beatmungsversagen infolge von Unruhe oder Delirium während nicht-invasiver Beatmung ist moderate Sedierung eine empfohlene Strategie zur Verbesserung der Erfolgsraten. Obwohl Dexmedetomidin die Unruhe-Dauer bei nicht-invasiv beatmeten ICU-Patienten reduzieren kann, bleibt seine Wirkung auf die Verkürzung der Delirium-Dauer oder die Vermeidung von Intubation ungewiss, wie die 4D-Studie bei Patienten mit hyperaktivem Delirium nahelegt. Darüber hinaus erhöht Dexmedetomidin signifikant das Risiko von Bradykardie und Hypotonie, und seine Produktinformationen verweisen auf zusätzliche Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen und abnorme Körpertemperaturschwankungen.

Ketamin, ein Phencyclidin-Derivat, bietet hämodynamisch stabile Anästhesie durch zentrale sympathische Stimulation ohne signifikante Atemdepression. Die Kombination von Ketamin und Dexmedetomidin wurde mit besserer Maske- oder Helmet-Compliance, schnellerem Sedierungseintritt und verbesserter hämodynamischer Stabilität assoziiert. Mechanistisch erhöht Ketamin extrazelluläre Noradrenalin- und Dopaminkonzentrationen zeit- und dosisabhängig, während Dexmedetomidin Bradykardie und Vasodilatation verursachen kann. Daher könnte ihre Kombination ausgleichende Effekte erzeugen, was zu einem netto „negativ-negativ-positiv“-Ergebnis führt. Ein multimodales Regime wie Esketamin kombiniert mit Dexmedetomidin für das Management von Unruhe oder Delirium während nicht-invasiver Beatmung könnte einen vielversprechenden Ansatz bieten, um schnelle Sedierung zu erreichen, die Delirium-Inzidenz zu reduzieren und hämodynamische Stabilität aufrechtzuerhalten.

Esketamin, das S-Enantiomer von racemischem Ketamin, gilt als etwa zwei- bis dreimal potenter als das Racemat und ist mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil assoziiert, einschließlich weniger psychotomimetischer Symptome. Niedrig dosiertes Esketamin hat gezeigt, dass es die Inzidenz und Schwere extubationsbedingten Hustens bei Patienten, die sich laryngoskopischen Operationen unterziehen, reduziert und die postoperative Delirium-Inzidenz und Schmerzniveaus bei älteren chirurgischen Patienten verringert. Bei gebrechlichen älteren Patienten, die sich laparoskopischen radikalen Resektionen wegen gastrointestinaler Tumore unterziehen, senkte niedrig dosiertes Esketamin Delirium-assoziierte Biomarkerkonzentrationen und reduzierte effektiv die postoperative Delirium-Inzidenz. Derzeit wurde die Kombination von Esketamin und Dexmedetomidin in verschiedenen Umgebungen eingesetzt, einschließlich intraoperativer Anästhesie, pädiatrischer prozeduraler Sedierung, gastrointestinaler Endoskopie, Trauma-Analgesie und mechanischer Beatmung. Allerdings wurde ihre Nützlichkeit für Delirium während nicht-invasiver Beatmung nicht formal evaluiert. Frühere Arbeiten unserer Forschungsgruppe bestätigten, dass die Kombination für Sedierung bei mechanisch beatmeten ICU-Patienten sicher und effektiv ist, die ICU-Verweildauer und die Zeit bis zum Aufwachen reduziert, ohne Hypotonie oder Bradykardie zu erhöhen, verglichen mit Dexmedetomidin allein. Aufbauend auf diesen vorläufigen Ergebnissen wird diese Studie die Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin kombiniert mit Dexmedetomidin für das Management von hyperaktivem Delirium bei ICU-Patienten, die nicht-invasiv beatmet werden, untersuchen, mit dem Ziel, neue Erkenntnisse zur Verbesserung Delirium-bezogener Outcomes bei kritisch kranken Patienten zu liefern.