Un estudio exploratorio de la eficacia y seguridad de esketamina y dexmedetomidina en pacientes de UCI no intubados con delirium hiperactivo (SEED-NIRS)

El delirio se define como una alteración aguda de la atención y la conciencia que se desarrolla en un corto período de tiempo y va acompañada de otros deterioros cognitivos, como déficits de memoria, desorientación o anomalías perceptivas. Representa la manifestación clínica más común de la disfunción cerebral aguda en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Según la actividad psicomotora, el delirio se clasifica en tres subtipos: hiperactivo, hipoactivo y mixto. El delirio hiperactivo es la forma más fácilmente reconocible, caracterizada por agitación, labilidad emocional, alucinaciones o delirios. Los pacientes con este subtipo a menudo exhiben comportamientos impulsivos, como intentar retirar las líneas intravenosas en la UCI, lo que puede provocar lesiones graves o situaciones potencialmente mortales. Además, la agitación induce un estado de estrés fisiológico, amplifica las respuestas neuroendocrinas, aumenta la carga orgánica y puede exacerbar la enfermedad subyacente. Por ejemplo, puede elevar la presión arterial, aumentar la frecuencia cardíaca y el consumo de oxígeno, desencadenando potencialmente eventos cardíacos o cerebrovasculares en pacientes con afecciones preexistentes. Durante los episodios de agitación o delirio, los marcadores inflamatorios como IL-6, IL-8, IL-2 y PCR están elevados. El aumento de las citocinas proinflamatorias activa la microglía, lo que conduce a una mayor liberación de mediadores inflamatorios y crea un círculo vicioso que exacerba la neuroinflamación. Según las Guías Chinas para el Dolor y la Sedación en Pacientes Adultos de la UCI, el delirio es un factor de riesgo de mal pronóstico en los pacientes de la UCI, no solo aumentando la mortalidad y prolongando la estancia hospitalaria, sino también imponiendo una carga económica significativa. Dadas estas consecuencias adversas, el manejo temprano del delirio en la UCI es particularmente importante.

Las estrategias de tratamiento para el delirio incluyen enfoques no farmacológicos, como los incorporados en modelos de atención agrupada como el paquete ABCDE, que han demostrado apoyar la recuperación. Si bien el paquete ABCDE está respaldado por evidencia de alta calidad en cuanto a su eficacia y seguridad, su complejidad a menudo hace que la implementación completa sea un desafío en la práctica clínica, lo que lleva a una mayor dependencia de las intervenciones farmacológicas. La prevención farmacológica puede incluir suplementos como la melatonina para mejorar la calidad del sueño y evitar el delirio asociado a la privación del sueño. El agonista selectivo del receptor de melatonina ramelteón acorta la latencia del sueño y promueve el mantenimiento del sueño al modular las señales del núcleo supraquiasmático, reduciendo potencialmente la incidencia de delirio. Sin embargo, algunos estudios no han encontrado diferencias significativas en la incidencia de delirio en comparación con el placebo, y aún falta evidencia sólida sobre su eficacia. Otro enfoque implica el uso de antipsicóticos como el haloperidol o la olanzapina. No obstante, las investigaciones indican que el haloperidol no acorta significativamente la duración del delirio y puede estar asociado con una mayor mortalidad a los seis meses. Las dosis altas de haloperidol también pueden inducir cardiotoxicidad, incluyendo prolongación del intervalo QT, torsades de pointes e hipotensión. Además, los agonistas del receptor GABA como las benzodiacepinas se utilizan para la sedación y la ansiolisis en pacientes críticamente enfermos, aunque se cree que el uso prolongado aumenta el riesgo de delirio. La dexmedetomidina, un agonista potente y altamente selectivo del receptor adrenérgico α2, ofrece propiedades sedantes, analgésicas, ansiolíticas y de ahorro de opioides. Se utiliza ampliamente en la práctica clínica y, en comparación con otros sedantes, demuestra ventajas en la reducción de complicaciones postoperatorias y el acortamiento de la estancia hospitalaria. Un estudio prospectivo en pacientes con insuficiencia respiratoria tipo II que recibían soporte respiratorio no intubado comparó la dexmedetomidina, el propofol y el remifentanil para sedación y analgesia. El grupo de dexmedetomidina mostró tasas más bajas de fracaso del soporte respiratorio no intubado, menor mortalidad y estancias más cortas en la UCI y el hospital. Sin embargo, ninguna guía actual recomienda la dexmedetomidina para manejar la agitación o el delirio que ocurre durante el soporte respiratorio no intubado.

El soporte respiratorio no intubado se utiliza ampliamente en la práctica clínica, pero su tasa de fracaso es considerable. Los estudios reportan tasas de fracaso que oscilan entre el 15% y el 38%, y hasta el 50% en algunos entornos, entre pacientes con insuficiencia respiratoria aguda. Una proporción de estos fracasos puede atribuirse a la agitación o el delirio durante la terapia. Por ejemplo, un estudio encontró que el 18,1% de los pacientes de la UCI desarrollaron delirio durante la ventilación de presión positiva no intubada, y el delirio se asoció de forma independiente con el fracaso ventilatorio. La mala tolerancia debido a la ansiedad o la incomodidad se considera un factor clave del fracaso del soporte respiratorio no intubado. Otro estudio reportó una incidencia del 18,18% de delirio en pacientes que recibían terapia secuencial de oxígeno con cánula nasal de alto flujo después de la extubación. Para los casos de fracaso ventilatorio secundario a agitación o delirio durante el soporte no intubado, la sedación moderada es una estrategia recomendada para mejorar las tasas de éxito. Aunque la dexmedetomidina puede reducir la duración de la agitación en pacientes de la UCI no intubados, su efecto sobre acortar la duración del delirio o prevenir la intubación sigue siendo incierto, como sugiere el ensayo 4D en pacientes con delirio hiperactivo. Además, la dexmedetomidina aumenta significativamente el riesgo de bradicardia e hipotensión, y su etiquetado señala efectos secundarios adicionales como dolor de cabeza, sequedad bucal, náuseas, vómitos y fluctuaciones anormales de la temperatura corporal.

La ketamina, un derivado de la fenciclidina, proporciona anestesia hemodinámicamente estable a través de la estimulación simpática central sin depresión respiratoria significativa. La combinación de ketamina y dexmedetomidina se ha asociado con mejor cumplimiento de la mascarilla o el casco, inicio más rápido de la sedación y mejor estabilidad hemodinámica. Mecanísticamente, la ketamina aumenta las concentraciones extracelulares de norepinefrina y dopamina de manera dependiente del tiempo y la dosis, mientras que la dexmedetomidina puede causar bradicardia y vasodilatación. Por lo tanto, su combinación puede producir efectos contrabalanceados, dando un resultado neto "negativo negativo positivo". Un régimen multimodal como la esketamina combinada con dexmedetomidina para manejar la agitación o el delirio durante el soporte respiratorio no intubado podría ofrecer un enfoque prometedor para lograr sedación rápida, reducir la incidencia de delirio y mantener la estabilidad hemodinámica.

La esketamina, el enantiómero S de la ketamina racémica, se considera aproximadamente dos o tres veces más potente que el racémico y se asocia con un perfil de efectos adversos más favorable, incluyendo menos síntomas psicotomiméticos. Se ha demostrado que la dosis baja de esketamina reduce la incidencia y severidad de la tos relacionada con la extubación en pacientes sometidos a cirugía laringoscópica y disminuye la incidencia de delirio postoperatorio y los niveles de dolor en pacientes quirúrgicos mayores. En pacientes mayores frágiles sometidos a resección radical laparoscópica por tumores gastrointestinales, la dosis baja de esketamina redujo las concentraciones de biomarcadores asociados al delirio y disminuyó efectivamente la incidencia de delirio postoperatorio. Actualmente, la combinación de esketamina y dexmedetomidina se ha empleado en varios entornos, incluyendo anestesia intraoperatoria, sedación procedimental pediátrica, endoscopia gastrointestinal, analgesia por trauma y ventilación mecánica. Sin embargo, su utilidad para el delirio que ocurre durante el soporte respiratorio no intubado no ha sido evaluada formalmente. El trabajo anterior de nuestro grupo de investigación confirmó que la combinación es segura y efectiva para la sedación en pacientes de la UCI con ventilación mecánica, reduciendo la estancia en la UCI y el tiempo hasta el despertar sin aumentar la hipotensión o bradicardia, en comparación con la dexmedetomidina sola. Basándose en estos hallazgos preliminares, este estudio investigará la eficacia y seguridad de la esketamina combinada con dexmedetomidina para el manejo del delirio hiperactivo en pacientes de la UCI que reciben soporte respiratorio no intubado, con el objetivo de proporcionar nuevos conocimientos para mejorar los resultados relacionados con el delirio en pacientes críticamente enfermos.