En explorativ studie av effektiviteten och säkerheten hos esketamin och dexmedetomidin hos icke-intuberade IVA-patienter med hyperaktiv delirium (SEED-NIRS)

Delirium definieras som en akut störning i uppmärksamhet och medvetande som utvecklas under en kort tidsperiod och åtföljs av andra kognitiva störningar, såsom minnesbrister, desorientering eller perceptuella abnormiteter. Det representerar den vanligaste kliniska manifestationen av akut hjärndysfunktion på intensivvårdsavdelningen (IVA). Baserat på psykomotorisk aktivitet klassificeras delirium i tre undertyper: hyperaktiv, hypoaktiv och blandad. Hyperaktiv delirium är den mest lättigenkända formen, kännetecknad av agitation, emotionell labilitet, hallucinationer eller vanföreställningar. Patienter med denna undertyp uppvisar ofta impulsiva beteenden – såsom att försöka ta bort intravenösa linjer på IVA – vilket kan leda till allvarliga skador eller livshotande situationer. Dessutom inducerar agitation ett tillstånd av fysiologisk stress, förstärker neuroendokrina responser, ökar organbelastningen och kan förvärra den underliggande sjukdomen. Till exempel kan det höja blodtrycket, öka hjärtfrekvensen och öka syreförbrukningen, vilket potentiellt kan utlösa hjärt- eller cerebrovaskulära händelser hos patienter med redan existerande tillstånd. Under episoder av agitation eller delirium är inflammatoriska markörer som IL-6, IL-8, IL-2 och CRP förhöjda. Ökningen av proinflammatoriska cytokiner aktiverar mikroglia, vilket leder till ytterligare frisättning av inflammatoriska mediatörer och skapar en ond cirkel som förvärrar neuroinflammation. Enligt de kinesiska riktlinjerna för smärta och sedering hos vuxna IVA-patienter är delirium en riskfaktor för dålig prognos hos IVA-patienter, vilket inte bara ökar dödligheten och förlänger vårdtiden utan också medför en betydande ekonomisk börda. Med tanke på dessa negativa konsekvenser är det tidiga omhändertagandet av delirium på IVA särskilt viktigt.

Behandlingsstrategier för delirium inkluderar icke-farmakologiska tillvägagångssätt, såsom de som ingår i paketerade vårdmodeller som ABCDE-paketet, vilka har visats stödja återhämtning. Medan ABCDE-paketet stöds av högkvalitativa bevis gällande dess effektivitet och säkerhet, gör dess komplexitet ofta fullständig implementering utmanande i klinisk praktik, vilket leder till större förlitan på farmakologiska interventioner. Farmakologisk prevention kan inkludera kosttillskott som melatonin för att förbättra sömnkvaliteten och undvika sömnbristassocierad delirium. Den selektiva melatoninreceptoragonisten ramelteon förkortar sömnlatens och främjar sömnuppehåll genom att modulera signaler från nucleus suprachiasmaticus, vilket därigenom potentiellt minskar deliriumincidensen. Emellertid har vissa studier inte funnit någon signifikant skillnad i deliriumincidens jämfört med placebo, och robusta bevis för dess effektivitet saknas fortfarande. Ett annat tillvägagångssätt innebär användning av antipsykotika som haloperidol eller olanzapin. Ändå indikerar forskning att haloperidol inte signifikant förkortar deliriums varaktighet och kan vara associerat med högre sexmånadersdödlighet. Hög dos haloperidol kan också inducera kardiotoxicitet, inklusive QT-intervallförlängning, torsades de pointes och hypotoni. Dessutom används GABA-receptoragonister som bensodiazepiner för sedering och anxiolys hos kritiskt sjuka patienter, men långvarig användning tros öka risken för delirium. Dexmedetomidin, en potent och högselektiv α2-adrenerg receptoragonist, erbjuder sedativa, analgetiska, anxiolytiska och opioidsnåla egenskaper. Det används i stor utsträckning i klinisk praktik och visar, jämfört med andra sedativa, fördelar i att minska postoperativa komplikationer och förkorta vårdtiden. En prospektiv studie hos patienter med typ II-respiratorisk svikt som fick icke-intuberad respiratorstöd jämförde dexmedetomidin, propofol och remifentanil för sedering och analgetika. Dexmedetomidin-gruppen visade lägre frekvens av icke-intuberad respiratorstödsmisslyckande, lägre dödlighet och kortare IVA- och sjukhusvistelser. Emellertid rekommenderar inga nuvarande riktlinjer dexmedetomidin för hantering av agitation eller delirium som uppstår under icke-intuberat respiratorstöd.

Icke-intuberat respiratorstöd används i stor utsträckning i klinisk praktik, men dess misslyckandefrekvens är betydande. Studier rapporterar misslyckandefrekvenser från 15% till 38% – och upp till 50% i vissa miljöer – bland patienter med akut respiratorisk svikt. En andel av dessa misslyckanden kan tillskrivas agitation eller delirium under terapin. Till exempel fann en studie att 18,1% av IVA-patienter utvecklade delirium under icke-intuberad positivtrycksventilation, och delirium var oberoende associerat med ventilationssvikt. Dålig tolerans på grund av ångest eller obehag anses vara en nyckeldrivkraft för icke-intuberat respiratorstödsmisslyckande. En annan studie rapporterade en 18,18% incidens av delirium hos patienter som fick sekventiell högflödesnäsrörssyreterapi efter extubation. För fall av ventilationssvikt sekundär till agitation eller delirium under icke-intuberat stöd är måttlig sedering en rekommenderad strategi för att förbättra framgångsprocenten. Även om dexmedetomidin kan minska agitationens varaktighet hos icke-intuberade IVA-patienter, är dess effekt på att förkorta deliriums varaktighet eller förhindra intubation osäker, som föreslagits av 4D-försöket hos patienter med hyperaktiv delirium. Dessutom ökar dexmedetomidin signifikant risken för bradykardi och hypotoni, och dess märkning noterar ytterligare biverkningar såsom huvudvärk, torr mun, illamående, kräkningar och onormala kroppstemperaturfluktuationer.

Ketamin, ett fencyklidinderivat, ger hemodynamiskt stabil anestesi genom central sympatisk stimulering utan signifikant respiratorisk depression. Kombinationen av ketamin och dexmedetomidin har associerats med bättre mask- eller hjälmkompliance, snabbare sederingsstart och förbättrad hemodynamisk stabilitet. Mekaniskt ökar ketamin extracellulära norepinefrin- och dopaminkoncentrationer på ett tids- och dosberoende sätt, medan dexmedetomidin kan orsaka bradykardi och vaskulär dilatation. Således kan deras kombination producera motbalanserande effekter, vilket ger ett netto ”negativt negativt positivt” utfall. Ett multimodalt regimen som esketamin kombinerat med dexmedetomidin för hantering av agitation eller delirium under icke-intuberat respiratorstöd skulle kunna erbjuda ett lovande tillvägagångssätt för att uppnå snabb sedering, minska deliriumincidens och upprätthålla hemodynamisk stabilitet.

Esketamin, S-enantiomeren av racemiskt ketamin, anses vara ungefär två till tre gånger mer potent än racematet och associeras med en mer gynnsam biverkningsprofil, inklusive färre psykotomimetiska symptom. Låg dos esketamin har visats minska incidensen och svårighetsgraden av extubationsrelaterad hosta hos patienter som genomgår laryngoskopisk kirurgi och minska postoperativ deliriumincidens och smärtnivåer hos äldre kirurgiska patienter. Hos sköra äldre patienter som genomgår laparoskopisk radikal resektion för gastrointestinala tumörer sänkte låg dos esketamin deliriumassocierade biomarkörkoncentrationer och minskade effektivt postoperativ deliriumincidens. För närvarande har kombinationen av esketamin och dexmedetomidin använts i olika miljöer, inklusive intraoperativ anestesi, pediatrisk procedur-sedering, gastrointestinal endoskopi, traumaanalgetika och mekanisk ventilation. Emellertid har dess användbarhet för delirium som uppstår under icke-intuberat respiratorstöd inte formellt utvärderats. Vår forskargrupps tidigare arbete bekräftade att kombinationen är säker och effektiv för sedering hos mekaniskt ventilerade IVA-patienter, minskar IVA-vistelsetid och tid till uppvaknande utan att öka hypotoni eller bradykardi, jämfört med enbart dexmedetomidin. Baserat på dessa preliminära fynd kommer denna studie att undersöka effektiviteten och säkerheten hos esketamin kombinerat med dexmedetomidin för hantering av hyperaktiv delirium hos IVA-patienter som får icke-intuberat respiratorstöd, med syftet att ge nya insikter för att förbättra deliriumrelaterade utfall hos kritiskt sjuka patienter.