艾氯胺酮和右美托咪定在非插管ICU躁动性谵妄患者中疗效与安全性的探索性研究 (SEED-NIRS)
艾氯胺酮与右美托咪定在非插管ICU激越性谵妄患者中疗效与安全性的探索性研究
研究概览
地位
详细说明
谵妄被定义为一种短时间内发生的注意力和意识急性障碍，并伴有其他认知功能损害，如记忆缺陷、定向障碍或知觉异常。 它是重症监护病房（ICU）中最常见的急性脑功能障碍临床表现。 根据精神运动活动，谵妄分为三种亚型：活动亢进型、活动减退型和混合型。 活动亢进型谵妄是最易识别的形式，其特征是躁动、情绪不稳定、幻觉或妄想。 这种亚型的患者常表现出冲动行为——例如在ICU中试图拔除静脉管路——这可能导致严重伤害或危及生命的情况。 此外，躁动会诱发生理应激状态，放大神经内分泌反应，增加器官负荷，并可能加重基础疾病。 例如，它可以升高血压、增加心率和耗氧量，可能触发已有基础疾病患者的心脏或脑血管事件。 在躁动或谵妄发作期间，炎症标志物如IL-6、IL-8、IL-2和CRP会升高。 促炎细胞因子的升高会激活小胶质细胞，导致炎症介质进一步释放，形成加剧神经炎症的恶性循环。 根据《中国成人ICU患者疼痛和镇静指南》，谵妄是ICU患者预后不良的危险因素，不仅增加死亡率和延长住院时间，还会造成重大的经济负担。 鉴于这些不良后果，ICU中谵妄的早期管理尤为重要。
谵妄的治疗策略包括非药物方法，例如纳入ABCDE集束化护理模式中的措施，这些方法已被证明有助于康复。 虽然ABCDE集束化护理的有效性和安全性有高质量证据支持，但其复杂性常使临床实践中难以完全实施，导致更依赖于药物干预。 药物预防可能包括褪黑素等补充剂，以改善睡眠质量并避免与睡眠剥夺相关的谵妄。 选择性褪黑素受体激动剂雷美替胺通过调节视交叉上核的信号，缩短入睡潜伏期并促进睡眠维持，从而可能降低谵妄发生率。 然而，一些研究发现与安慰剂相比，谵妄发生率无显著差异，且其有效性的有力证据仍然缺乏。 另一种方法涉及使用抗精神病药物，如氟哌啶醇或奥氮平。 尽管如此，研究表明氟哌啶醇不能显著缩短谵妄持续时间，且可能与较高的六个月死亡率相关。 高剂量氟哌啶醇还可能诱发心脏毒性，包括QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和低血压。 此外，GABA受体激动剂如苯二氮䓬类药物用于危重患者的镇静和抗焦虑，但长期使用被认为会增加谵妄风险。 右美托咪定是一种强效且高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑和减少阿片类药物用量的特性。 它在临床实践中广泛应用，与其他镇静剂相比，在减少术后并发症和缩短住院时间方面显示出优势。 一项对接受无创呼吸支持治疗的II型呼吸衰竭患者的前瞻性研究，比较了右美托咪定、丙泊酚和瑞芬太尼用于镇静和镇痛的效果。 右美托咪定组的无创呼吸支持失败率更低，死亡率更低，ICU和住院时间更短。 然而，目前尚无指南推荐使用右美托咪定来管理无创呼吸支持期间发生的躁动或谵妄。
无创呼吸支持在临床实践中广泛应用，但其失败率相当高。 研究报告显示，急性呼吸衰竭患者的失败率在15%至38%之间——在某些情况下高达50%。 其中一部分失败可归因于治疗期间的躁动或谵妄。 例如，一项研究发现，18.1%的ICU患者在无创正压通气期间发生谵妄，且谵妄与通气失败独立相关。 由于焦虑或不适导致的耐受性差被认为是无创呼吸支持失败的关键驱动因素。 另一项研究报告，拔管后序贯高流量鼻导管氧疗患者的谵妄发生率为18.18%。 对于无创呼吸支持期间因躁动或谵妄继发通气失败的病例，适度镇静是提高成功率的推荐策略。 尽管右美托咪定可以减少无创呼吸支持ICU患者的躁动持续时间，但其对缩短谵妄持续时间或预防插管的效果仍不确定，如针对活动亢进型谵妄患者的4D试验所示。 此外，右美托咪定显著增加心动过缓和低血压的风险，其说明书还注明其他副作用，如头痛、口干、恶心、呕吐和体温异常波动。
氯胺酮是一种苯环利定衍生物，通过中枢交感神经刺激提供血流动力学稳定的麻醉作用，且无显著呼吸抑制。 氯胺酮与右美托咪定的联合使用与更好的面罩或头盔依从性、更快的镇静起效和改善的血流动力学稳定性相关。 机制上，氯胺酮以时间和剂量依赖的方式增加细胞外去甲肾上腺素和多巴胺浓度，而右美托咪定可能导致心动过缓和血管舒张。 因此，它们的联合可能产生相互平衡的效果，形成净的“负负得正”结果。 对于管理无创呼吸支持期间的躁动或谵妄，艾司氯胺酮联合右美托咪定的多模式方案可能提供一种有前景的方法，以实现快速镇静、降低谵妄发生率和维持血流动力学稳定。
艾司氯胺酮是消旋氯胺酮的S对映体，被认为比消旋体强效约两到三倍，且具有更良好的副作用特征，包括更少的精神病样症状。 低剂量艾司氯胺酮已被证明可以减少喉镜手术患者拔管相关咳嗽的发生率和严重程度，并降低老年手术患者的术后谵妄发生率和疼痛水平。 在接受腹腔镜胃肠道肿瘤根治性切除术的虚弱老年患者中，低剂量艾司氯胺酮降低了谵妄相关生物标志物浓度，并有效减少了术后谵妄发生率。 目前，艾司氯胺酮与右美托咪定的联合应用已在多种场景中使用，包括术中麻醉、儿科程序镇静、胃肠内镜检查、创伤镇痛和机械通气。 然而，其在无创呼吸支持期间发生谵妄的效用尚未得到正式评估。 我们研究小组的早期工作证实，与单独使用右美托咪定相比，该联合方案对机械通气ICU患者的镇静安全有效，减少了ICU住院时间和苏醒时间，且不增加低血压或心动过缓风险。 基于这些初步发现，本研究将探讨艾司氯胺酮联合右美托咪定用于管理接受无创呼吸支持的ICU患者活动亢进型谵妄的有效性和安全性，旨在为改善危重患者谵妄相关结局提供新见解。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Xiangrong Zuo
- 电话号码：+86 13913979197
- 邮箱：zuoxiangrong@njmu.edu.cn
学习地点
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Jiangsu
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Nanjing、Jiangsu、中国、210000
- The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University
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接触：
- Xiangrong Zuo
- 电话号码：+86 13913979197
- 邮箱：zuoxiangrong@njmu.edu.cn
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁且≤90岁；
- 在重症监护病房（ICU）住院或接受ICU级别护理（预计ICU住院时间>24小时）；
- 患有躁动性谵妄的患者：符合CAM-ICU阳性标准（即急性发作或波动病程加上注意力不集中，并至少满足一项次要标准——思维紊乱或意识水平改变），且里士满躁动-镇静量表（RASS）评分> +1。（RASS和ICU意识模糊评估法（CAM-ICU）用于评估镇静和谵妄水平。躁动性谵妄定义为CAM-ICU阳性且RASS > +1）；
- 接受无创呼吸支持（>12小时）；
- 每位患者的体重指数（BMI）在18 kg/m²至30 kg/m²之间。
排除标准：
- 已知或疑似对研究药物中任何成分过敏；
- 急性心肌梗死、严重心律失常（如心室颤动、二度或三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、室性心动过速、QTc间期≥470毫秒等），或左心室射血分数（LVEF）<30%；
- 严重心动过缓（心率<40次/分钟）伴有显著症状和血流动力学不稳定；
- 妊娠或哺乳期；
- 可能影响疗效评估或认知功能测试的病症，如失明或失聪；
- 癫痫或癫痫发作史；
- 严重中枢神经系统疾病（如脑血管意外、昏迷等）；
- 根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-V）定义的、可能引入偏倚的神经精神疾病（如活性物质使用障碍、精神病等），包括酒精中毒、药物滥用或使用精神药物；
- 通过气管切开术接受无创呼吸支持的患者；
- 未治疗或治疗不充分的甲状腺功能亢进患者；
- 高血压控制不佳的患者（静息收缩压/舒张压>180/100 mmHg）；
- 患者或其法定授权代表（家属）无法合作或不愿提供书面知情同意；
- 严重肝功能不全（Child-Pugh C级）；
- 严重肾功能障碍，定义为：慢性肾功能不全且肾小球滤过率（GFR）≤ 29 mL/min/1.73 m²；或长期维持性血液透析或腹膜透析的受试者；
- 过去一个月内有需要医疗干预的睡眠障碍史；
- 研究者认为不适合纳入的其他情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Esketamine combined with dexmedetomidine
Participants will receive esketamine at 0.125-0.20 mg/(kg·h) combined with dexmedetomidine at 0.2-0.5 μg/kg/h. Sedation will be targeted to maintain a RASS score between -1 and +1, prioritizing light sedation while ensuring adequate control of agitation. Drug titration will follow a protocolized, stepwise approach to minimize inter-physician variability:
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Participants will receive esketamine at 0.125-0.20 mg/(kg·h) combined with dexmedetomidine at 0.2-0.5 μg/kg/h.
Sedation will be targeted to maintain a RASS score between -1 and +1, prioritizing light sedation while ensuring adequate control of agitation.
Drug titration will follow a protocolized, stepwise approach to minimize inter-physician variability: - If RASS ≥ +2, the esketamine infusion rate will be preferentially increased within the predefined range.
- If agitation persists at the upper esketamine dose, dexmedetomidine may be increased within its allowed range.
- If RASS between -1 and +1, the current dose will be maintained.
- If RASS ≤ -2, esketamine will be reduced or temporarily discontinued first, followed by reduction of dexmedetomidine if necessary.
其他名称：
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有源比较器：Dexmedetomidine
Participants will receive dexmedetomidine at 0.2-0.5 μg/kg/h. Sedation will be targeted to maintain a Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) score between -1 and +1, prioritizing light sedation while ensuring adequate control of agitation. Drug titration will follow a protocolized, stepwise approach to minimize inter-physician variability:
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Participants will receive dexmedetomidine at 0.2-0.5 μg/kg/h.
Sedation will be targeted to maintain a Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) score between -1 and +1, prioritizing light sedation while ensuring adequate control of agitation.
Drug titration will follow a protocolized, stepwise approach to minimize inter-physician variability: - If RASS ≥ +2, dexmedetomidine infusion will be increased within the predefined range.
- If RASS ≤ -2, dexmedetomidine will be reduced or temporarily discontinued.
Continuous infusion will be maintained for at least 36 hours after resolution of delirium, or until ICU discharge if earlier, to reduce the risk of relapse.
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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A hierarchical composite endpoint within 7 days, including intubation or tracheostomy, delirium duration, and agitation duration
大体时间：Usually within 7 days
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The hierarchical components, ranked in order of clinical importance, are as follows:
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Usually within 7 days
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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The number of ventilator-free and/or delirium free days (the number of days without a positive CAM-ICU) at day 7
大体时间：Usually within 7 days
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Usually within 7 days
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Delirium recurrence rate
大体时间：Usually within 7 days
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The occurrence of a new positive CAM-ICU assessment following at least one negative CAM-ICU assessment after initial delirium resolution.
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Usually within 7 days
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Open-label rescue of Antipsychotic Medications (e.g., haloperidol, olanzapine) in the first 7 days.
大体时间：Usually within 7 days
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Usually within 7 days
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The length of ICU stay
大体时间：Usually within 28 days
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Usually within 28 days
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All-cause mortality at day 28
大体时间：Usually within 28 days
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Usually within 28 days
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Incidence of Adverse Events
大体时间：Usually within 7 days
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This includes electrocardiographic abnormalities (bradycardia, arrhythmia, myocardial ischemia, tachycardia, or QTc prolongation), hypotension or hypertension requiring any vasoactive medication, respiratory distress or apnea, and delirium-related complications (such as unplanned removal of catheters, tubes, or drains, increased secretions, etc.).
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Usually within 7 days
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Pain Assessment using the Critical-Care Pain Observation Tool (CPOT) or Visual Enhanced Numeric Rating Scale（NRS-V)
大体时间：Usually within 7 days
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Pain scores will be assessed at 15 minutes, 2 hours, 4 hours, and 24 hours after initiation of the study medication, and subsequently once every 24 hours.
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Usually within 7 days
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Athens Insomnia Scale (AIS) Score
大体时间：Usually within 7 days
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All enrolled patients will complete the AIS before receiving the study medication.
The AIS will be administered again on the first morning after 24 hours of medication (at 10:00) and subsequently every morning (at 10:00), with all scores recorded.
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Usually within 7 days
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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