En undersøgende undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af esketamin og dexmedetomidin hos ikke-intuberede intensivpatienter med hyperaktiv delirium (ESSENTIAL)

Delirium defineres som en akut forstyrrelse i opmærksomhed og bevidsthed, der udvikler sig over en kort periode og ledsages af andre kognitive svækkelser, såsom hukommelsesproblemer, desorientering eller perceptuelle abnormiteter. Det repræsenterer den mest almindelige kliniske manifestation af akut hjernedysfunktion på intensivafdelingen (ICU). Baseret på psykomotorisk aktivitet klassificeres delirium i tre undertyper: hyperaktiv, hypoaktiv og blandet. Hyperaktiv delirium er den mest let genkendelige form, kendetegnet ved agitation, følelsesmæssig labilitet, hallucinationer eller vrangforestillinger. Patienter med denne undertype udviser ofte impulsive adfærdsmønstre – såsom forsøg på at fjerne intravenøse slanger på ICU – hvilket kan føre til alvorlige skader eller livstruende situationer. Desuden inducerer agitation en tilstand af fysiologisk stress, forstærker neuroendokrine responser, øger organbelastning og kan forværre den underliggende sygdom. For eksempel kan det øge blodtrykket, hæve pulsraten og øge iltforbruget, hvilket potentielt kan udløse kardiale eller cerebrovaskulære hændelser hos patienter med allerede eksisterende tilstande. Under episoder med agitation eller delirium er inflammatoriske markører såsom IL-6, IL-8, IL-2 og CRP forhøjede. Stigningen i pro-inflammatoriske cytokiner aktiverer mikrogliaceller, hvilket fører til yderligere frigivelse af inflammatoriske mediatorer og skaber en ond cirkel, der forværrer neuroinflammation. Ifølge de kinesiske retningslinjer for smerte og sedation hos voksne ICU-patienter er delirium en risikofaktor for dårlig prognose hos ICU-patienter, idet det ikke kun øger dødeligheden og forlænger hospitalsopholdet, men også påfører en betydelig økonomisk byrde. I betragtning af disse uønskede konsekvenser er det tidlige håndtering af delirium på ICU særlig vigtigt.

Behandlingsstrategier for delirium omfatter ikke-farmakologiske tilgange, såsom dem indarbejdet i bundtede plejemodeller som ABCDE-pakken, som har vist sig at understøtte bedring. Mens ABCDE-pakken understøttes af højkvalitetsbevis for dens effektivitet og sikkerhed, gør dens kompleksitet ofte fuld implementering udfordrende i klinisk praksis, hvilket fører til større afhængighed af farmakologiske interventioner. Farmakologisk forebyggelse kan omfatte kosttilskud som melatonin for at forbedre søvnkvaliteten og undgå søvnmangel-relateret delirium. Den selektive melatoninreceptoragonist ramelteon forkorter søvnlatens og fremmer søvnvedligeholdelse ved at modulere signaler fra suprachiasmatisk kerne, hvilket derved potentielt reducerer forekomsten af delirium. Nogle studier har dog ikke fundet nogen signifikant forskel i forekomsten af delirium sammenlignet med placebo, og robuste beviser for dens effektivitet mangler stadig. En anden tilgang involverer brugen af antipsykotika såsom haloperidol eller olanzapin. Forskning indikerer dog, at haloperidol ikke signifikant forkorter varigheden af delirium og kan være forbundet med højere seks-måneders dødelighed. Høj dosis haloperidol kan også indukere kardiotoksicitet, herunder QT-intervalforlængelse, torsades de pointes og hypotension. Derudover bruges GABA-receptoragonister som benzodiazepiner til sedation og angstdæmpning hos kritisk syge patienter, men langvarig brug menes at øge risikoen for delirium. Dexmedetomidin, en potent og højt selektiv α2-adrenerg receptoragonist, tilbyder sedativ, analgetisk, anxiolytisk og opioidbesparende egenskaber. Det er bredt anvendt i klinisk praksis og viser sammenlignet med andre sedativa fordele i at reducere postoperative komplikationer og forkorte hospitalsophold. Et prospektivt studie hos patienter med type II respirationssvigt, der modtog ikke-intuberet respiratorisk støtte, sammenlignede dexmedetomidin, propofol og remifentanil til sedation og analgesi. Dexmedetomidin-gruppen viste lavere rater af ikke-intuberet respiratorisk støtte-svigt, lavere dødelighed og kortere ICU- og hospitalsophold. Ingen nuværende retningslinjer anbefaler dog dexmedetomidin til håndtering af agitation eller delirium, der opstår under ikke-intuberet respiratorisk støtte.

Ikke-intuberet respiratorisk støtte er bredt anvendt i klinisk praksis, men dens svigtrate er betydelig. Studier rapporterer svigtrater fra 15% til 38% – og op til 50% i nogle sammenhænge – blandt patienter med akut respirationssvigt. En del af disse svigt kan tilskrives agitation eller delirium under behandlingen. For eksempel fandt et studie, at 18,1% af ICU-patienter udviklede delirium under ikke-intuberet positivtryksventilation, og delirium var uafhængigt forbundet med ventilationssvigt. Dårlig tolerancen på grund af angst eller ubehag betragtes som en nøgledriver for ikke-intuberet respiratorisk støtte-svigt. Et andet studie rapporterede en 18,18% forekomst af delirium hos patienter, der modtog sekventiel højflow næsekanyle iltbehandling efter ekstubation. For tilfælde af ventilationssvigt sekundært til agitation eller delirium under ikke-intuberet støtte er moderat sedation en anbefalet strategi for at forbedre succesrater. Selvom dexmedetomidin kan reducere agitationens varighed hos ikke-intuberede ICU-patienter, er dens effekt på at forkorte deliriumens varighed eller forhindre intubation usikker, som antydet af 4D-forsøget hos patienter med hyperaktiv delirium. Desuden øger dexmedetomidin signifikant risikoen for bradykardi og hypotension, og dets mærkning noterer yderligere bivirkninger såsom hovedpine, mundtørhed, kvalme, opkastning og abnorme kropstemperatursvingninger.

Ketamin, et phencyclidinderivat, giver hemodynamisk stabil anæstesi gennem central sympatisk stimulering uden signifikant respirationsdepression. Kombinationen af ketamin og dexmedetomidin har været forbundet med bedre maske- eller hjelmoverholdelse, hurtigere sedationens indtræden og forbedret hemodynamisk stabilitet. Mekanistisk øger ketamin ekstracellulære norepinefrin- og dopaminkoncentrationer på en tids- og dosisafhængig måde, mens dexmedetomidin kan forårsage bradykardi og vasodilatation. Deres kombination kan således producere modbalancerende effekter, hvilket resulterer i et netto "negativ negativ positiv" udfald. En multimodal regim som esketamin kombineret med dexmedetomidin til håndtering af agitation eller delirium under ikke-intuberet respiratorisk støtte kunne tilbyde en lovende tilgang for at opnå hurtig sedation, reducere forekomsten af delirium og opretholde hemodynamisk stabilitet.

Esketamin, S-enantiomeren af racemisk ketamin, betragtes som cirka to til tre gange mere potent end racematet og er forbundet med et mere fordelagtigt bivirkningsprofil, herunder færre psykotomimetiske symptomer. Lav dosis esketamin har vist sig at reducere forekomsten og sværhedsgraden af ekstubationsrelateret hoste hos patienter, der gennemgår laryngoskopisk kirurgi, og at reducere forekomsten af postoperative delirium og smerte niveauer hos ældre kirurgiske patienter. Hos skrøbelige ældre patienter, der gennemgår laparoskopisk radikal resektion for gastrointestinale tumorer, sænkede lav dosis esketamin delirium-associerede biomarkørkoncentrationer og reducerede effektivt forekomsten af postoperative delirium. For nuværende er kombinationen af esketamin og dexmedetomidin blevet anvendt i forskellige sammenhænge, herunder intraoperativ anæstesi, pædiatrisk proceduralsedation, gastrointestinal endoskopi, traumeanalgesi og mekanisk ventilation. Dens anvendelighed for delirium, der opstår under ikke-intuberet respiratorisk støtte, er dog ikke formelt evalueret. Vores forskningsgruppes tidligere arbejde bekræftede, at kombinationen er sikker og effektiv til sedation hos mekanisk ventilerede ICU-patienter, reducerer ICU-ophold og tid til opvågning uden at øge hypotension eller bradykardi, sammenlignet med dexmedetomidin alene. Baseret på disse foreløbige resultater vil dette studie undersøge effektiviteten og sikkerheden af esketamin kombineret med dexmedetomidin til håndtering af hyperaktiv delirium hos ICU-patienter, der modtager ikke-intuberet respiratorisk støtte, med det formål at give nye indsigter til at forbedre delirium-relaterede resultater hos kritisk syge patienter.