En utforskende studie av effektiviteten og sikkerheten til Esketamin og Dexmedetomidin hos ikke-intuberte intensivpasienter med hyperaktiv delirium (SEED-NIRS)

Delirium defineres som en akutt forstyrrelse i oppmerksomhet og bevissthet som utvikler seg over kort tid og er ledsaget av andre kognitive funksjonsnedsettelser, som hukommelsessvikt, desorientering eller perseptuelle unormaliteter. Det representerer den vanligste kliniske manifestasjonen av akutt hjernedysfunksjon på intensivavdelingen (ICU). Basert på psykomotorisk aktivitet klassifiseres delirium i tre undertyper: hyperaktiv, hypoaktiv og blandet. Hyperaktiv delirium er den mest lett gjenkjennelige formen, preget av agitasjon, følelsesmessig labilitet, hallusinasjoner eller vrangforestillinger. Pasienter med denne undertypen utviser ofte impulsive atferder—som å forsøke å fjerne intravenøse slanger på intensivavdelingen—noe som kan føre til alvorlig skade eller livstruende situasjoner. Dessuten forårsaker agitasjon en tilstand av fysiologisk stress, forsterker nevroendokrine responser, øker organgjennomstrømning og kan forverre den underliggende sykdommen. For eksempel kan det heve blodtrykket, øke hjertefrekvensen og øke oksygenforbruket, noe som potensielt kan utløse hjerte- eller cerebrovaskulære hendelser hos pasienter med underliggende tilstander. Under episoder med agitasjon eller delirium er inflammatoriske markører som IL-6, IL-8, IL-2 og CRP forhøyet. Økningen i proinflammatoriske cytokiner aktiverer mikroglia, noe som fører til ytterligere frigjøring av inflammatoriske mediatorer og skaper en ond sirkel som forverrer nevroinflammasjon. Ifølge de kinesiske retningslinjene for smerte og sedering hos voksne ICU-pasienter er delirium en risikofaktor for dårlig prognose hos ICU-pasienter, som ikke bare øker dødeligheten og forlenger sykehusoppholdet, men også påfører en betydelig økonomisk belastning. Gitt disse uønskede konsekvensene er tidlig håndtering av delirium på intensivavdelingen spesielt viktig.

Behandlingsstrategier for delirium inkluderer ikke-farmakologiske tilnærminger, som de som er innlemmet i bundlet omsorgsmodeller som ABCDE-bunten, som har vist seg å støtte bedring. Selv om ABCDE-bunten støttes av høykvalitetsbevis angående effektivitet og sikkerhet, gjør dens kompleksitet ofte full implementering utfordrende i klinisk praksis, noe som fører til større avhengighet av farmakologiske intervensjoner. Farmakologisk forebygging kan inkludere kosttilskudd som melatonin for å forbedre søvnkvalitet og unngå søvnmangel-assosiert delirium. Den selektive melatoninreseptoragonisten ramelteon forkorter søvnlatens og fremmer søvnvedlikehold ved å modulere signaler fra suprachiasmatiske kjernen, og dermed potensielt redusere forekomsten av delirium. Imidlertid har noen studier funnet ingen signifikant forskjell i forekomsten av delirium sammenlignet med placebo, og robust bevis for dens effektivitet mangler fortsatt. En annen tilnærming involverer bruk av antipsykotika som haloperidol eller olanzapin. Likevel indikerer forskning at haloperidol ikke signifikant forkorter deliriumvarighet og kan være assosiert med høyere seksmåneders dødelighet. Høy dose haloperidol kan også indusere kardiotoksisitet, inkludert QT-intervallforlengelse, torsades de pointes og hypotensjon. I tillegg brukes GABA-reseptoragonister som benzodiazepiner for sedering og angstlindring hos kritisk syke pasienter, men langvarig bruk antas å øke risikoen for delirium. Dexmedetomidin, en potent og høyt selektiv α2-adrenerg reseptoragonist, tilbyr sedative, analgetiske, anxiolytiske og opioidsparende egenskaper. Det er mye brukt i klinisk praksis og, sammenlignet med andre sedativer, viser fordeler i å redusere postoperative komplikasjoner og forkorte sykehusopphold. En prospektiv studie hos pasienter med type II respiratorisk svikt som mottok ikke-intubert respiratorstøtte sammenlignet dexmedetomidin, propofol og remifentanil for sedering og analgesi. Dexmedetomidin-gruppen viste lavere andel ikke-intubert respiratorstøtte-svikt, lavere dødelighet og kortere ICU- og sykehusopphold. Imidlertid anbefaler ingen nåværende retningslinjer dexmedetomidin for håndtering av agitasjon eller delirium som oppstår under ikke-intubert respiratorstøtte.

Ikke-intubert respiratorstøtte er mye brukt i klinisk praksis, men sviktandelen er betydelig. Studier rapporterer sviktandeler fra 15 % til 38 %—og opptil 50 % i noen settinger—blant pasienter med akutt respiratorisk svikt. En andel av disse sviktene kan tilskrives agitasjon eller delirium under terapi. For eksempel fant en studie at 18,1 % av ICU-pasienter utviklet delirium under ikke-intubert positivt trykk ventilasjon, og delirium var uavhengig assosiert med ventilasjonssvikt. Dårlig toleranse på grunn av angst eller ubehag anses som en nøkkeldriver for ikke-intubert respiratorstøtte-svikt. En annen studie rapporterte en 18,18 % forekomst av delirium hos pasienter som mottok sekvensiell høyflow nasal kannule oksygenterapi etter ekstubasjon. For tilfeller av ventilasjonssvikt sekundært til agitasjon eller delirium under ikke-intubert støtte, er moderat sedering en anbefalt strategi for å forbedre suksessraten. Selv om dexmedetomidin kan redusere agitasjonsvarighet hos ikke-intuberte ICU-pasienter, er effekten på å forkorte deliriumvarighet eller forebygge intubasjon usikker, som antydet av 4D-forsøket hos pasienter med hyperaktiv delirium. Dessuten øker dexmedetomidin betydelig risikoen for bradycardi og hypotensjon, og merkingen noterer ytterligere bivirkninger som hodepine, tørr munn, kvalme, oppkast og unormale kroppstemperaturfluktuasjoner.

Ketamin, et fencyclidinderivat, gir hemodynamisk stabil anestesi gjennom sentral sympatisk stimulering uten signifikant respiratorisk depresjon. Kombinasjonen av ketamin og dexmedetomidin har vært assosiert med bedre maske- eller hjelmoverholdelse, raskere sederingsoppstart og forbedret hemodynamisk stabilitet. Mekanistisk øker ketamin ekstracellulær norepinefrin- og dopaminkonsentrasjon på en tids- og doseavhengig måte, mens dexmedetomidin kan forårsake bradycardi og vasodilatasjon. Derfor kan deres kombinasjon produsere motbalanserende effekter, og gi et netto "negativ negativ positivt" utfall. En multimodal regim som esketamin kombinert med dexmedetomidin for håndtering av agitasjon eller delirium under ikke-intubert respiratorstøtte kan tilby en lovende tilnærming for å oppnå rask sedering, redusere forekomsten av delirium og opprettholde hemodynamisk stabilitet.

Esketamin, S-enantiomeren til racemisk ketamin, anses å være omtrent to til tre ganger mer potent enn racematet og er assosiert med et mer gunstig bivirkningsprofil, inkludert færre psykotomimetiske symptomer. Lav dose esketamin har vist seg å redusere forekomsten og alvorligheten av ekstubasjonsrelatert hoste hos pasienter som gjennomgår laryngoskopisk kirurgi og å redusere forekomsten av postoperativt delirium og smertenivåer hos eldre kirurgiske pasienter. Hos skrøpelige eldre pasienter som gjennomgår laparoskopisk radikal reseksjon for gastrointestinale tumorer, senket lav dose esketamin delirium-assosierte biomarkørkonsentrasjoner og reduserte effektivt forekomsten av postoperativt delirium. For tiden har kombinasjonen av esketamin og dexmedetomidin blitt brukt i ulike settinger, inkludert intraoperativ anestesi, pediatrisk prosedyresedering, gastrointestinal endoskopi, traumeanalgesi og mekanisk ventilasjon. Imidlertid har dens nytte for delirium som oppstår under ikke-intubert respiratorstøtte ikke blitt formelt evaluert. Vår forskningsgruppes tidligere arbeid bekreftet at kombinasjonen er sikker og effektiv for sedering hos mekanisk ventilert ICU-pasienter, og reduserer ICU-opphold og tid til oppvåkning uten å øke hypotensjon eller bradycardi, sammenlignet med dexmedetomidin alene. Basert på disse foreløpige funnene, vil denne studien undersøke effektiviteten og sikkerheten til esketamin kombinert med dexmedetomidin for håndtering av hyperaktiv delirium hos ICU-pasienter som mottar ikke-intubert respiratorstøtte, med mål om å gi nye innsikter for å forbedre delirium-relaterte utfall hos kritisk syke pasienter.