Uno studio esplorativo sull'efficacia e la sicurezza di Esketamina e Dexmedetomidina in pazienti non intubati in terapia intensiva con delirio iperattivo (ESSENTIAL)

Il delirium è definito come un disturbo acuto dell'attenzione e della coscienza che si sviluppa in un breve periodo di tempo ed è accompagnato da altri deficit cognitivi, come deficit di memoria, disorientamento o anomalie percettive. Rappresenta la manifestazione clinica più comune di disfunzione cerebrale acuta nell'unità di terapia intensiva (UTI). Sulla base dell'attività psicomotoria, il delirium è classificato in tre sottotipi: iperattivo, ipoattivo e misto. Il delirium iperattivo è la forma più facilmente riconoscibile, caratterizzata da agitazione, labilità emotiva, allucinazioni o deliri. I pazienti con questo sottotipo spesso mostrano comportamenti impulsivi, come tentare di rimuovere le linee endovenose in UTI, che possono portare a lesioni gravi o situazioni potenzialmente letali. Inoltre, l'agitazione induce uno stato di stress fisiologico, amplifica le risposte neuroendocrine, aumenta il carico d'organo e può esacerbare la patologia di base. Ad esempio, può aumentare la pressione sanguigna, aumentare la frequenza cardiaca e aumentare il consumo di ossigeno, potenzialmente innescando eventi cardiaci o cerebrovascolari in pazienti con condizioni preesistenti. Durante episodi di agitazione o delirium, i marcatori infiammatori come IL-6, IL-8, IL-2 e PCR sono elevati. L'aumento delle citochine pro-infiammatorie attiva la microglia, portando a un ulteriore rilascio di mediatori infiammatori e creando un circolo vizioso che esacerba la neuroinfiammazione. Secondo le Linee Guida Cinesi per il Dolore e la Sedazione nei Pazienti Adulti in UTI, il delirium è un fattore di rischio per una prognosi sfavorevole nei pazienti in UTI, non solo aumentando la mortalità e prolungando la degenza ospedaliera, ma anche imponendo un significativo onere economico. Date queste conseguenze avverse, la gestione precoce del delirium in UTI è particolarmente importante.

Le strategie di trattamento per il delirium includono approcci non farmacologici, come quelli incorporati nei modelli di cure integrate come il bundle ABCDE, che si sono dimostrati efficaci nel supportare il recupero. Sebbene il bundle ABCDE sia supportato da evidenze di alta qualità riguardo alla sua efficacia e sicurezza, la sua complessità spesso rende difficile la piena implementazione nella pratica clinica, portando a una maggiore dipendenza dagli interventi farmacologici. La prevenzione farmacologica può includere integratori come la melatonina per migliorare la qualità del sonno e evitare il delirium associato alla privazione del sonno. L'agonista selettivo del recettore della melatonina, la ramelteon, riduce la latenza del sonno e promuove il mantenimento del sonno modulando i segnali dal nucleo soprachiasmatico, riducendo così potenzialmente l'incidenza del delirium. Tuttavia, alcuni studi non hanno riscontrato differenze significative nell'incidenza del delirium rispetto al placebo, e mancano ancora evidenze robuste sulla sua efficacia. Un altro approccio prevede l'uso di antipsicotici come l'aloperidolo o l'olanzapina. Tuttavia, la ricerca indica che l'aloperidolo non riduce significativamente la durata del delirium e può essere associato a una mortalità a sei mesi più elevata. L'aloperidolo ad alte dosi può anche indurre cardiotossicità, inclusi prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta e ipotensione. Inoltre, gli agonisti dei recettori GABA come le benzodiazepine sono utilizzati per la sedazione e l'ansiolisi nei pazienti critici, ma si ritiene che l'uso prolungato aumenti il rischio di delirium. La dexmedetomidina, un potente e altamente selettivo agonista del recettore adrenergico α-2, offre proprietà sedative, analgesiche, ansiolitiche e di risparmio di oppioidi. È ampiamente utilizzata nella pratica clinica e, rispetto ad altri sedativi, dimostra vantaggi nel ridurre le complicanze postoperatorie e nell'accorciare la degenza ospedaliera. Uno studio prospettico su pazienti con insufficienza respiratoria di tipo II che ricevevano supporto respiratorio non intubato ha confrontato dexmedetomidina, propofol e remifentanil per sedazione e analgesia. Il gruppo trattato con dexmedetomidina ha mostrato tassi più bassi di fallimento del supporto respiratorio non intubato, mortalità inferiore e degenze più brevi in UTI e in ospedale. Tuttavia, nessuna linea guida attuale raccomanda la dexmedetomidina per la gestione dell'agitazione o del delirium che si verifica durante il supporto respiratorio non intubato.

Il supporto respiratorio non intubato è ampiamente utilizzato nella pratica clinica, ma il suo tasso di fallimento è considerevole. Gli studi riportano tassi di fallimento che vanno dal 15% al 38% e fino al 50% in alcuni contesti, tra i pazienti con insufficienza respiratoria acuta. Una parte di questi fallimenti può essere attribuita all'agitazione o al delirium durante la terapia. Ad esempio, uno studio ha rilevato che il 18,1% dei pazienti in UTI ha sviluppato delirium durante la ventilazione a pressione positiva non intubata, e il delirium era indipendentemente associato all'insufficienza ventilatoria. La scarsa tolleranza dovuta ad ansia o disagio è considerata un fattore chiave del fallimento del supporto respiratorio non intubato. Un altro studio ha riportato un'incidenza del 18,18% di delirium in pazienti che ricevevano terapia sequenziale con cannula nasale ad alto flusso dopo l'estubazione. Per i casi di insufficienza ventilatoria secondaria ad agitazione o delirium durante il supporto non intubato, una sedazione moderata è una strategia raccomandata per migliorare i tassi di successo. Sebbene la dexmedetomidina possa ridurre la durata dell'agitazione nei pazienti in UTI non intubati, il suo effetto sull'accorciamento della durata del delirium o sulla prevenzione dell'intubazione rimane incerto, come suggerito dallo studio 4D in pazienti con delirium iperattivo. Inoltre, la dexmedetomidina aumenta significativamente il rischio di bradicardia e ipotensione, e la sua etichetta riporta ulteriori effetti collaterali come mal di testa, secchezza delle fauci, nausea, vomito e fluttuazioni anomale della temperatura corporea.

La ketamina, un derivato della fenciclidina, fornisce un'anestesia emodinamicamente stabile attraverso la stimolazione simpatica centrale senza significativa depressione respiratoria. La combinazione di ketamina e dexmedetomidina è stata associata a una migliore aderenza alla maschera o all'elmetto, a un'insorgenza più rapida della sedazione e a una migliore stabilità emodinamica. Meccanicamente, la ketamina aumenta le concentrazioni extracellulari di norepinefrina e dopamina in modo tempo e dose-dipendente, mentre la dexmedetomidina può causare bradicardia e vasodilatazione. Pertanto, la loro combinazione può produrre effetti di controbilanciamento, dando un risultato netto "negativo negativo positivo". Un regime multimodale come l'esketamina combinata con dexmedetomidina per la gestione dell'agitazione o del delirium durante il supporto respiratorio non intubato potrebbe offrire un approccio promettente per ottenere una sedazione rapida, ridurre l'incidenza del delirium e mantenere la stabilità emodinamica.

L'esketamina, l'enantiomero S della ketamina racemica, è considerata circa due o tre volte più potente del racemato ed è associata a un profilo di effetti avversi più favorevole, inclusi meno sintomi psicotomimetici. La bassa dose di esketamina ha dimostrato di ridurre l'incidenza e la gravità della tosse correlata all'estubazione in pazienti sottoposti a chirurgia laringoscopica e di diminuire l'incidenza del delirium postoperatorio e i livelli di dolore in pazienti chirurgici anziani. In pazienti anziani fragili sottoposti a resezione radicale laparoscopica per tumori gastrointestinali, la bassa dose di esketamina ha ridotto le concentrazioni dei biomarcatori associati al delirium e ha ridotto efficacemente l'incidenza del delirium postoperatorio. Attualmente, la combinazione di esketamina e dexmedetomidina è stata utilizzata in vari contesti, inclusa l'anestesia intraoperatoria, la sedazione procedurale pediatrica, l'endoscopia gastrointestinale, l'analgesia per trauma e la ventilazione meccanica. Tuttavia, la sua utilità per il delirium che si verifica durante il supporto respiratorio non intubato non è stata formalmente valutata. Il lavoro precedente del nostro gruppo di ricerca ha confermato che la combinazione è sicura ed efficace per la sedazione in pazienti in UTI con ventilazione meccanica, riducendo la degenza in UTI e il tempo al risveglio senza aumentare l'ipotensione o la bradicardia, rispetto alla sola dexmedetomidina. Basandosi su questi risultati preliminari, questo studio indagherà l'efficacia e la sicurezza dell'esketamina combinata con dexmedetomidina per la gestione del delirium iperattivo in pazienti in UTI che ricevono supporto respiratorio non intubato, con l'obiettivo di fornire nuove intuizioni per migliorare gli esiti correlati al delirium nei pazienti critici.