Esketamiinin ja deksmedetomidiinin tehon ja turvallisuuden tutkimus ei-intuboitujen tehohoitopotilaiden hyperaktiivisessa deliriumissa (SEED-NIRS)

Delirium määritellään äkilliseksi häiriöksi tarkkaavaisuudessa ja tajunnassa, joka kehittyy lyhyessä ajassa ja johon liittyy muita kognitiivisia häiriöitä, kuten muistivaikeuksia, suunnistushäiriöitä tai havainnointipoikkeavuuksia. Se on yleisin akuutin aivotoimintahäiriön kliininen ilmenemismuoto tehohoidossa (ICU). Psykomotorisen aktiivisuuden perusteella delirium jaotellaan kolmeen alatyyppiin: hyperaktiivinen, hypoaktiivinen ja sekamuotoinen. Hyperaktiivinen delirium on helpoiten tunnistettava muoto, jolle on ominaista levottomuus, tunteiden vaihtelu, hallusinaatiot tai harhat. Tämän alatypin potilaat usein osoittavat impulsiivista käyttäytymistä – kuten yrittävät poistaa tehohoidon laskimolinjoja – mikä voi johtaa vakaviin vammoihin tai hengenvaarallisiin tilanteisiin. Lisäksi levottomuus aiheuttaa fysiologista stressitilaa, vahvistaa neuroendokriinisia reaktioita, lisää elimistön kuormitusta ja voi pahentaa taustalla olevaa sairautta. Esimerkiksi se voi nostaa verenpainetta, lisätä sykettä ja kasvattaa hapenkulutusta, mahdollisesti laukaisten sydän- tai aivoverenkiertotapahtumia potilailla, joilla on ennestään olemassa olevia sairauksia. Levottomuuden tai deliriumin jaksojen aikana tulehdusmarkkerit, kuten IL-6, IL-8, IL-2 ja CRP, ovat kohonneet. Proinflammatoristen sytokiinien nousu aktivoi mikrogliasoluja, johtaa lisääntyneeseen tulehdusvälittäjien vapautumiseen ja luo noidankehän, joka pahentaa neuroinflammatiota. Kiinalaisten aikuisten ICU-potilaiden kivun ja sedaation ohjeistusten mukaan delirium on riskitekijä huonolle ennusteelle ICU-potilailla, ei vain lisäten kuolleisuutta ja pidentäen sairaalassaoloaikaa, vaan myös aiheuttaen merkittävän taloudellisen taakan. Näiden haitallisten seurausten vuoksi deliriumin varhainen hoito tehohoidossa on erityisen tärkeää.

Deliriumin hoitostrategioihin kuuluu ei-farmakologisia lähestymistapoja, kuten ABCDE-paketin kaltaisiin niputettuihin hoitomalleihin sisältyvät, joilla on osoitettu tukevan toipumista. Vaikka ABCDE-paketti on tuettu laadukkain todistein sen tehosta ja turvallisuudesta, sen monimutkaisuus tekee täydellisen toteutuksen usein haastavaksi kliinisessä käytännössä, johtaen suurempaan riippuvuuteen farmakologisista toimenpiteistä. Farmakologinen ehkäisy voi sisältää lisäravinteita, kuten melatoniinia, parantamaan unenlaatua ja välttämään unenpuutteeseen liittyvää deliriumia. Selektiivinen melatoniinireseptoriagonisti ramelteon lyhentää unenlatenssia ja edistää unen ylläpitoa moduloiden suprakiasmaattisen ytimen signaaleja, mahdollisesti vähentäen deliriumin esiintyvyyttä. Jotkin tutkimukset eivät kuitenkaan ole löytäneet merkittävää eroa deliriumin esiintyvyydessä verrattuna lumelääkkeeseen, ja vankkaa näyttöä sen tehosta puuttuu edelleen. Toinen lähestymistapa sisältää antipsykoottien, kuten haloperidolin tai olantsapiinin, käytön. Tutkimukset osoittavat kuitenkin, että haloperidol ei merkittävästi lyhennä deliriumin kestoa ja voi liittyä korkeampaan kuuden kuukauden kuolleisuuteen. Korkea-annoksinen haloperidol voi myös aiheuttaa kardiotoksisuutta, mukaan lukien QT-välin pidentyminen, torsades de pointes ja hypotensio. Lisäksi GABA-reseptoriagonistit, kuten bentsodiatsepiinit, käytetään kriittisesti sairaiden potilaiden sedaatioon ja ahdistuksen lievitykseen, mutta pitkäaikainen käyttö uskotaan lisäävän deliriumin riskiä. Dekmedetomidiini, voimakas ja erittäin selektiivinen α2-adrenerginen reseptoriagonisti, tarjoaa sedatiivisia, analgeettisia, ahdistusta lievittäviä ja opioideja säästäviä ominaisuuksia. Sitä käytetään laajasti kliinisessä käytännössä, ja verrattuna muihin sedatiiveihin, se osoittaa etuja vähentäessään postoperatiivisia komplikaatioita ja lyhentäessään sairaalassaoloaikaa. Prospektiivinen tutkimus tyypin II hengitysvajauksen potilailla, jotka saavat ei-intuboitua hengitystukea, vertasi dekmedetomidiinia, propofolia ja remifentaniilia sedaatioon ja kivunlievitykseen. Dekmedetomidiiniryhmällä oli alhaisemmat ei-intuboidun hengitystuennan epäonnistumisprosentit, alhaisempi kuolleisuus ja lyhyemmät ICU- ja sairaalassaolojaksot. Nykyiset ohjeistukset eivät kuitenkaan suosittele dekmedetomidiinia levottomuuden tai deliriumin hoidossa ei-intuboidun hengitystuennan aikana.

Ei-intuboitua hengitystukea käytetään laajasti kliinisessä käytännössä, mutta sen epäonnistumisprosentti on huomattava. Tutkimukset raportoivat epäonnistumisprosentteja vaihdellen 15%:sta 38%:iin – ja jopa 50%:iin joissakin tilanteissa – akuutin hengitysvajauksen potilailla. Osa näistä epäonnistumisista voidaan johtaa levottomuudesta tai deliriumista hoidon aikana. Esimerkiksi yksi tutkimus havaitsi, että 18,1% ICU-potilaista kehitti deliriumin ei-intuboidun positiivipainehengityksen aikana, ja delirium oli itsenäisesti yhteydessä hengitystoiminnan vajaatoimintaan. Huono sietokyky ahdistuksen tai epämukavuuden vuoksi pidetään keskeisenä tekijänä ei-intuboidun hengitystuennan epäonnistumisessa. Toinen tutkimus raportoi 18,18% deliriumin esiintyvyydestä potilailla, jotka saivat peräkkäistä korkean virtauksen nenäkanuulahappiterapiaa ekstubaation jälkeen. Tapauksissa, joissa hengitysvajaus johtuu levottomuudesta tai deliriumista ei-intuboidun tuen aikana, kohtalainen sedaatio on suositeltu strategia parantamaan onnistumisprosentteja. Vaikka dekmedetomidiini voi lyhentää levottomuuden kestoa ei-intuboiduilla ICU-potilailla, sen vaikutus deliriumin keston lyhentämiseen tai intubaation estämiseen on epävarma, kuten 4D-kokeilu hyperaktiivisen deliriumin potilailla viittaa. Lisäksi dekmedetomidiini lisää merkittävästi bradykardian ja hypotension riskiä, ja sen merkinnässä mainitaan muita haittavaikutuksia, kuten päänsärky, suun kuivuminen, pahoinvointi, oksentelu ja poikkeavat kehonlämpötilan vaihtelut.

Ketamiini, fensyklidiinijohdannainen, tarjoaa hemodynaamisesti vakaan anestesian keskushermostollisen sympaattisen stimulaation kautta ilman merkittävää hengityslamaantumista. Ketamiinin ja dekmedetomidiinin yhdistelmä on liitetty parempaan maski- tai kypäränsietokykyyn, nopeampaan sedaation alkuun ja parantuneeseen hemodynaamiseen vakauttaan. Mekanistisesti ketamiini lisää ekstrasellulaarisen norepinefriinin ja dopamiinin pitoisuuksia ajasta ja annoksesta riippuvaisesti, kun taas dekmedetomidiini voi aiheuttaa bradykardiaa ja vasodilataatiota. Siten niiden yhdistelmä voi tuottaa vastapainovaikutuksia, tuottaen nettovaikutuksena "negatiivinen negatiivinen positiivinen" tuloksen. Monimuotoinen hoitosuunnitelma, kuten esketamiini yhdistettynä dekmedetomidiiniin levottomuuden tai deliriumin hoidossa ei-intuboidun hengitystuennan aikana, voisi tarjota lupaavan lähestymistavan saavuttaa nopea sedaatio, vähentää deliriumin esiintyvyyttä ja ylläpitää hemodynaamista vakautta.

Esketamiini, rasemaattisen ketamiinin S-enantiomeeri, pidetään noin kaksi-kolmekertaisesti tehokkaampana kuin rasemaatti ja liittyy suotuisampaan haittavaikutusprofiiliin, mukaan lukien vähemmän psykotomimeettisia oireita. Pieni annos esketamiinia on osoitettu vähentävän ekstubaatioon liittyvän yskän esiintyvyyttä ja vakavuutta potilailla, jotka käyvät läpi laryngoskopista leikkausta, ja vähentävän postoperatiivisen deliriumin esiintyvyyttä ja kivun tasoja ikääntyneillä kirurgisilla potilailla. Heikentyneillä ikääntyneillä potilailla, jotka käyvät läpi laparoskopista radikaalia resektiota ruoansulatuskanavan kasvaimille, pieni annos esketamiinia laski deliriumiin liittyvien biomarkkerien pitoisuuksia ja vähensi tehokkaasti postoperatiivisen deliriumin esiintyvyyttä. Tällä hetkellä esketamiinin ja dekmedetomidiinin yhdistelmää on käytetty eri tilanteissa, mukaan lukien intraoperatiivinen anestesia, lasten toimenpidesedaatio, ruoansulatuskanavan endoskopia, trauman kivunlievitys ja mekaaninen hengitystuki. Sen hyödyllisyys deliriumiin, joka ilmenee ei-intuboidun hengitystuennan aikana, ei kuitenkaan ole virallisesti arvioitu. Tutkimusryhmämme aiempi työ vahvisti, että yhdistelmä on turvallinen ja tehokas sedaatioon mekaanisesti hengitettyjen ICU-potilaiden hoidossa, vähentäen ICU-olosuhteiden kestoa ja heräämisaikaa lisäämättä hypotensiota tai bradykardiaa verrattuna pelkkään dekmedetomidiiniin. Näihin alustaviin havaintoihin perustuen tämä tutkimus selvittää esketamiinin ja dekmedetomidiinin yhdistelmän tehokkuutta ja turvallisuutta hyperaktiivisen deliriumin hoidossa ICU-potilailla, jotka saavat ei-intuboidun hengitystukea, tavoitteena tarjota uusia näkemyksiä parantaa deliriumiin liittyviä tuloksia kriittisesti sairailla potilailla.