Een verkennende studie naar de werkzaamheid en veiligheid van Esketamine en Dexmedetomidine bij niet-geïntubeerde ICU-patiënten met hyperactieve delirium (SEED-NIRS)

Delirium wordt gedefinieerd als een acute verstoring in aandacht en bewustzijn die zich ontwikkelt over een korte periode en gepaard gaat met andere cognitieve stoornissen, zoals geheugenproblemen, desoriëntatie of perceptuele afwijkingen. Het vertegenwoordigt de meest voorkomende klinische manifestatie van acute hersendisfunctie op de intensive care (IC). Op basis van psychomotorische activiteit wordt delirium ingedeeld in drie subtypes: hyperactief, hypoactief en gemengd. Hyperactief delirium is de meest herkenbare vorm, gekenmerkt door agitatie, emotionele labiliteit, hallucinaties of wanen. Patiënten met dit subtype vertonen vaak impulsief gedrag - zoals pogingen om intraveneuze lijnen op de IC te verwijderen - wat kan leiden tot ernstig letsel of levensbedreigende situaties. Bovendien induceert agitatie een toestand van fysiologische stress, versterkt het neuro-endocriene reacties, verhoogt het de orgaanbelasting en kan het de onderliggende ziekte verergeren. Het kan bijvoorbeeld de bloeddruk verhogen, de hartslag verhogen en het zuurstofverbruik verhogen, wat mogelijk cardiale of cerebrovasculaire gebeurtenissen kan uitlokken bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen. Tijdens episodes van agitatie of delirium zijn inflammatoire markers zoals IL-6, IL-8, IL-2 en CRP verhoogd. De stijging van pro-inflammatoire cytokinen activeert microglia, wat leidt tot verdere afgifte van inflammatoire mediatoren en een vicieuze cirkel creëert die neuro-inflammatie verergert. Volgens de Chinese richtlijnen voor pijn en sedatie bij volwassen IC-patiënten is delirium een risicofactor voor een slechte prognose bij IC-patiënten, wat niet alleen de mortaliteit verhoogt en het verblijf in het ziekenhuis verlengt, maar ook een aanzienlijke economische last met zich meebrengt. Gezien deze nadelige gevolgen is het vroege beheer van delirium op de IC bijzonder belangrijk.

Behandelingsstrategieën voor delirium omvatten niet-farmacologische benaderingen, zoals die zijn opgenomen in gebundelde zorgmodellen zoals het ABCDE-pakket, waarvan is aangetoond dat ze herstel ondersteunen. Hoewel het ABCDE-pakket wordt ondersteund door hoogwaardig bewijs met betrekking tot effectiviteit en veiligheid, maakt de complexiteit ervan volledige implementatie vaak uitdagend in de klinische praktijk, wat leidt tot een grotere afhankelijkheid van farmacologische interventies. Farmacologische preventie kan supplementen omvatten zoals melatonine om de slaapkwaliteit te verbeteren en delirium geassocieerd met slaapgebrek te vermijden. De selectieve melatonine receptoragonist ramelteon verkort de slaaplatentie en bevordert slaapbehoud door signalen van de suprachiasmatische kern te moduleren, waardoor mogelijk de incidentie van delirium wordt verminderd. Sommige studies hebben echter geen significant verschil in deliriumincidentie gevonden in vergelijking met placebo, en robuust bewijs voor de effectiviteit ervan ontbreekt nog steeds. Een andere benadering omvat het gebruik van antipsychotica zoals haloperidol of olanzapine. Desalniettemin wijst onderzoek uit dat haloperidol de duur van delirium niet significant verkort en mogelijk geassocieerd is met hogere zesmaandssterfte. Hoge doses haloperidol kunnen ook cardiotoxiciteit induceren, waaronder QT-intervalverlenging, torsades de pointes en hypotensie. Bovendien worden GABA-receptoragonisten zoals benzodiazepines gebruikt voor sedatie en anxiolyse bij kritisch zieke patiënten, maar langdurig gebruik wordt geacht het risico op delirium te verhogen. Dexmedetomidine, een krachtige en zeer selectieve α2-adrenerge receptoragonist, biedt sedatieve, analgetische, anxiolytische en opioidbesparende eigenschappen. Het wordt veel gebruikt in de klinische praktijk en vertoont, in vergelijking met andere sedativa, voordelen bij het verminderen van postoperatieve complicaties en het verkorten van de verblijfsduur in het ziekenhuis. Een prospectieve studie bij patiënten met type II respiratoir falen die niet-geïntubeerde respiratoire ondersteuning kregen, vergeleek dexmedetomidine, propofol en remifentanil voor sedatie en analgesie. De dexmedetomidinegroep vertoonde lagere percentages van falen van niet-geïntubeerde respiratoire ondersteuning, lagere mortaliteit en kortere IC- en ziekenhuisverblijven. Geen enkele huidige richtlijn beveelt echter dexmedetomidine aan voor het beheren van agitatie of delirium die optreedt tijdens niet-geïntubeerde respiratoire ondersteuning.

Niet-geïntubeerde respiratoire ondersteuning wordt veel gebruikt in de klinische praktijk, maar het falingspercentage is aanzienlijk. Studies rapporteren falingspercentages variërend van 15% tot 38% - en tot 50% in sommige settings - onder patiënten met acuut respiratoir falen. Een deel van deze falen kan worden toegeschreven aan agitatie of delirium tijdens de therapie. Een studie vond bijvoorbeeld dat 18,1% van de IC-patiënten delirium ontwikkelde tijdens niet-geïntubeerde positieve drukbeademing, en delirium was onafhankelijk geassocieerd met beademingsfalen. Slechte tolerantie als gevolg van angst of ongemak wordt beschouwd als een belangrijke drijfveer van falen van niet-geïntubeerde respiratoire ondersteuning. Een andere studie rapporteerde een incidentie van 18,18% delirium bij patiënten die sequentiële hoge flow neuscanulezuurstoftherapie kregen na extubatie. Voor gevallen van beademingsfalen secundair aan agitatie of delirium tijdens niet-geïntubeerde ondersteuning is matige sedatie een aanbevolen strategie om de slagingspercentages te verbeteren. Hoewel dexmedetomidine de duur van agitatie kan verminderen bij niet-geïntubeerde IC-patiënten, blijft het effect op het verkorten van de duur van delirium of het voorkomen van intubatie onzeker, zoals gesuggereerd door de 4D-studie bij patiënten met hyperactief delirium. Bovendien verhoogt dexmedetomidine significant het risico op bradycardie en hypotensie, en de etikettering vermeldt aanvullende bijwerkingen zoals hoofdpijn, droge mond, misselijkheid, braken en abnormale lichaamstemperatuurschommelingen.

Ketamine, een fencyclidinederivaat, biedt hemodynamisch stabiele anesthesie door centrale sympathische stimulatie zonder significante respiratoire depressie. De combinatie van ketamine en dexmedetomidine is geassocieerd met betere masker- of helmcompliance, snellere sedatie-opkomst en verbeterde hemodynamische stabiliteit. Mechanistisch gezien verhoogt ketamine de extracellulaire norepinefrine- en dopamineconcentraties op een tijd- en dosisafhankelijke manier, terwijl dexmedetomidine bradycardie en vasodilatatie kan veroorzaken. Dus hun combinatie kan tegenbalancerende effecten produceren, wat resulteert in een netto "negatief negatief positief" resultaat. Een multimodaal regime zoals esketamine gecombineerd met dexmedetomidine voor het beheren van agitatie of delirium tijdens niet-geïntubeerde respiratoire ondersteuning zou een veelbelovende benadering kunnen bieden om snelle sedatie te bereiken, deliriumincidentie te verminderen en hemodynamische stabiliteit te behouden.

Esketamine, het S-enantiomeer van racemisch ketamine, wordt beschouwd als ongeveer twee tot drie keer krachtiger dan het racemaat en wordt geassocieerd met een gunstiger bijwerkingenprofiel, inclusief minder psychotomimetische symptomen. Lage doses esketamine zijn aangetoond om de incidentie en ernst van extubatiegerelateerde hoest te verminderen bij patiënten die laryngoscopische chirurgie ondergaan en om postoperatieve deliriumincidentie en pijnniveaus te verminderen bij oudere chirurgische patiënten. Bij kwetsbare oudere patiënten die laparoscopische radicale resectie ondergingen voor gastro-intestinale tumoren, verlaagde lage dosis esketamine delirium-geassocieerde biomarkerconcentraties en verminderde effectief postoperatieve deliriumincidentie. Momenteel is de combinatie van esketamine en dexmedetomidine gebruikt in verschillende settings, waaronder intraoperatieve anesthesie, pediatrische procedurele sedatie, gastro-intestinale endoscopie, trauma-analgesie en mechanische beademing. Het nut ervan voor delirium die optreedt tijdens niet-geïntubeerde respiratoire ondersteuning is echter niet formeel geëvalueerd. Eerder werk van onze onderzoeksgroep bevestigde dat de combinatie veilig en effectief is voor sedatie bij mechanisch geventileerde IC-patiënten, wat de IC-verblijfsduur en tijd tot ontwaken vermindert zonder hypotensie of bradycardie te verhogen, in vergelijking met dexmedetomidine alleen. Voortbouwend op deze voorlopige bevindingen zal deze studie de effectiviteit en veiligheid onderzoeken van esketamine gecombineerd met dexmedetomidine voor het beheren van hyperactief delirium bij IC-patiënten die niet-geïntubeerde respiratoire ondersteuning krijgen, met als doel nieuwe inzichten te bieden om delirium-gerelateerde uitkomsten bij kritisch zieke patiënten te verbeteren.