Исследовательское исследование эффективности и безопасности эскетамина и дексмедетомидина у неинтубированных пациентов отделения интенсивной терапии с гиперактивным делирием (SEED-NIRS)

Делирий определяется как острое нарушение внимания и сознания, которое развивается в течение короткого периода времени и сопровождается другими когнитивными нарушениями, такими как дефицит памяти, дезориентация или перцептивные аномалии. Он представляет собой наиболее распространенное клиническое проявление острой дисфункции мозга в отделении интенсивной терапии (ОИТ). В зависимости от психомоторной активности делирий классифицируется на три подтипа: гиперактивный, гипоактивный и смешанный. Гиперактивный делирий является наиболее легко распознаваемой формой, характеризующейся возбуждением, эмоциональной лабильностью, галлюцинациями или бредом. Пациенты с этим подтипом часто демонстрируют импульсивное поведение — например, попытки удалить внутривенные катетеры в ОИТ, — что может привести к серьезным травмам или угрожающим жизни ситуациям. Кроме того, возбуждение вызывает состояние физиологического стресса, усиливает нейроэндокринные реакции, увеличивает нагрузку на органы и может усугубить основное заболевание. Например, оно может повысить артериальное давление, увеличить частоту сердечных сокращений и потребление кислорода, потенциально провоцируя кардиальные или цереброваскулярные события у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Во время эпизодов возбуждения или делирия повышаются маркеры воспаления, такие как IL-6, IL-8, IL-2 и CRP. Повышение провоспалительных цитокинов активирует микроглию, что приводит к дальнейшему высвобождению воспалительных медиаторов и создает порочный круг, усугубляющий нейровоспаление. Согласно Китайским рекомендациям по обезболиванию и седации у взрослых пациентов ОИТ, делирий является фактором риска неблагоприятного прогноза у пациентов ОИТ, не только увеличивая смертность и продолжительность госпитализации, но и создавая значительное экономическое бремя. Учитывая эти неблагоприятные последствия, раннее ведение делирия в ОИТ особенно важно.

Стратегии лечения делирия включают нефармакологические подходы, такие как включенные в комплексные модели ухода, например, пакет ABCDE, которые, как было показано, способствуют выздоровлению. Хотя пакет ABCDE поддерживается высококачественными доказательствами относительно его эффективности и безопасности, его сложность часто затрудняет полное внедрение в клинической практике, что приводит к большей зависимости от фармакологических вмешательств. Фармакологическая профилактика может включать добавки, такие как мелатонин, для улучшения качества сна и предотвращения делирия, связанного с депривацией сна. Селективный агонист мелатониновых рецепторов рамелтеон укорачивает латентный период сна и способствует поддержанию сна, модулируя сигналы от супрахиазматического ядра, тем самым потенциально снижая частоту делирия. Однако некоторые исследования не обнаружили значимой разницы в частоте делирия по сравнению с плацебо, и надежные доказательства его эффективности все еще отсутствуют. Другой подход предполагает использование антипсихотиков, таких как галоперидол или оланзапин. Тем не менее, исследования указывают, что галоперидол незначительно сокращает продолжительность делирия и может быть связан с более высокой шестимесячной смертностью. Высокие дозы галоперидола также могут вызывать кардиотоксичность, включая удлинение интервала QT, torsades de pointes и гипотензию. Кроме того, агонисты рецепторов ГАМК, такие как бензодиазепины, используются для седации и анксиолиза у критически больных пациентов, однако длительное применение, как считается, увеличивает риск делирия. Дексмедетомидин, мощный и высокоселективный агонист α2-адренорецепторов, обладает седативными, анальгетическими, анксиолитическими и опиоидсберегающими свойствами. Он широко используется в клинической практике и, по сравнению с другими седативными средствами, демонстрирует преимущества в снижении послеоперационных осложнений и сокращении продолжительности госпитализации. Проспективное исследование у пациентов с дыхательной недостаточностью II типа, получающих респираторную поддержку без интубации, сравнивало дексмедетомидин, пропофол и ремифентанил для седации и аналгезии. В группе дексмедетомидина наблюдались более низкие показатели неудачи респираторной поддержки без интубации, более низкая смертность и более короткие сроки пребывания в ОИТ и стационаре. Однако ни одни текущие рекомендации не рекомендуют дексмедетомидин для купирования возбуждения или делирия, возникающих во время респираторной поддержки без интубации.

Респираторная поддержка без интубации широко используется в клинической практике, однако частота ее неудач значительна. Исследования сообщают о частоте неудач от 15% до 38% — и до 50% в некоторых условиях — среди пациентов с острой дыхательной недостаточностью. Часть этих неудач может быть отнесена на счет возбуждения или делирия во время терапии. Например, одно исследование обнаружило, что 18,1% пациентов ОИТ развили делирий во время неинвазивной вентиляции легких с положительным давлением, и делирий был независимо ассоциирован с дыхательной недостаточностью. Плохая переносимость из-за тревоги или дискомфорта считается ключевым фактором неудачи респираторной поддержки без интубации. Другое исследование сообщило о 18,18% частоте делирия у пациентов, получающих последовательную высокопоточную назальную оксигенотерапию после экстубации. Для случаев дыхательной недостаточности, вторичной по отношению к возбуждению или делирию во время поддержки без интубации, умеренная седация является рекомендуемой стратегией для повышения успешности. Хотя дексмедетомидин может сокращать продолжительность возбуждения у неинтубированных пациентов ОИТ, его влияние на сокращение продолжительности делирия или предотвращение интубации остается неопределенным, как показало исследование 4D у пациентов с гиперактивным делирием. Более того, дексмедетомидин значительно увеличивает риск брадикардии и гипотензии, а в его маркировке отмечены дополнительные побочные эффекты, такие как головная боль, сухость во рту, тошнота, рвота и аномальные колебания температуры тела.

Кетамин, производное фенциклидина, обеспечивает гемодинамически стабильную анестезию через центральную симпатическую стимуляцию без значительного угнетения дыхания. Комбинация кетамина и дексмедетомидина ассоциировалась с лучшей переносимостью маски или шлема, более быстрым наступлением седации и улучшенной гемодинамической стабильностью. Механистически кетамин повышает внеклеточные концентрации норадреналина и дофамина зависимым от времени и дозы образом, тогда как дексмедетомидин может вызывать брадикардию и вазодилатацию. Таким образом, их комбинация может производить уравновешивающие эффекты, давая чистый результат "отрицательное отрицательное положительное". Мультимодальный режим, такой как эскетамин в комбинации с дексмедетомидином для управления возбуждением или делирием во время респираторной поддержки без интубации, может предложить многообещающий подход для достижения быстрой седации, снижения частоты делирия и поддержания гемодинамической стабильности.

Эскетамин, S-энантиомер рацемического кетамина, считается приблизительно в два-три раза более мощным, чем рацемат, и ассоциируется с более благоприятным профилем побочных эффектов, включая меньше психотомиметических симптомов. Низкие дозы эскетамина, как было показано, снижают частоту и тяжесть кашля, связанного с экстубацией, у пациентов, перенесших ларингоскопическую операцию, и уменьшают частоту послеоперационного делирия и уровень боли у пожилых хирургических пациентов. У ослабленных пожилых пациентов, перенесших лапароскопическую радикальную резекцию по поводу желудочно-кишечных опухолей, низкие дозы эскетамина снижали концентрации биомаркеров, связанных с делирием, и эффективно уменьшали частоту послеоперационного делирия. В настоящее время комбинация эскетамина и дексмедетомидина применялась в различных условиях, включая интраоперационную анестезию, седацию у детей при процедурах, гастроинтестинальную эндоскопию, аналгезию при травмах и искусственную вентиляцию легких. Однако ее полезность для делирия, возникающего во время респираторной поддержки без интубации, не была формально оценена. Предыдущая работа нашей исследовательской группы подтвердила, что комбинация безопасна и эффективна для седации у пациентов ОИТ на искусственной вентиляции легких, сокращая продолжительность пребывания в ОИТ и время до пробуждения без увеличения гипотензии или брадикардии, по сравнению с одним дексмедетомидином. Основываясь на этих предварительных выводах, данное исследование будет изучать эффективность и безопасность эскетамина в комбинации с дексмедетомидином для ведения гиперактивного делирия у пациентов ОИТ, получающих респираторную поддержку без интубации, с целью предоставить новые идеи для улучшения исходов, связанных с делирием, у критически больных пациентов.