Une étude exploratoire de l'efficacité et de la sécurité de l'eskétamine et de la dexmédétomidine chez les patients non intubés en réanimation présentant un délire hyperactif (SEED-NIRS)

Le délirium est défini comme une perturbation aiguë de l'attention et de la conscience qui se développe sur une courte période et s'accompagne d'autres déficits cognitifs, tels que des troubles de la mémoire, une désorientation ou des anomalies perceptives. Il représente la manifestation clinique la plus courante de la dysfonction cérébrale aiguë en unité de soins intensifs (USI). Sur la base de l'activité psychomotrice, le délirium est classé en trois sous-types : hyperactif, hypoactif et mixte. Le délirium hyperactif est la forme la plus facilement reconnaissable, caractérisée par de l'agitation, une labilité émotionnelle, des hallucinations ou des délires. Les patients atteints de ce sous-type présentent souvent des comportements impulsifs, comme tenter de retirer les lignes intraveineuses en USI, ce qui peut entraîner des blessures graves ou des situations mettant la vie en danger. De plus, l'agitation induit un état de stress physiologique, amplifie les réponses neuroendocrines, augmente la charge organique et peut exacerber la maladie sous-jacente. Par exemple, elle peut augmenter la pression artérielle, accélérer le rythme cardiaque et augmenter la consommation d'oxygène, déclenchant potentiellement des événements cardiaques ou cérébrovasculaires chez les patients atteints de pathologies préexistantes. Pendant les épisodes d'agitation ou de délirium, les marqueurs inflammatoires tels que l'IL-6, l'IL-8, l'IL-2 et la CRP sont élevés. L'augmentation des cytokines pro-inflammatoires active la microglie, entraînant une libération supplémentaire de médiateurs inflammatoires et créant un cercle vicieux qui exacerbe la neuroinflammation. Selon les directives chinoises pour la gestion de la douleur et de la sédation chez les patients adultes en USI, le délirium est un facteur de risque de mauvais pronostic chez les patients de l'USI, augmentant non seulement la mortalité et prolongeant la durée d'hospitalisation, mais imposant également un fardeau économique significatif. Compte tenu de ces conséquences négatives, la prise en charge précoce du délirium en USI est particulièrement importante.

Les stratégies de traitement du délirium incluent des approches non pharmacologiques, telles que celles intégrées dans des modèles de soins groupés comme le bundle ABCDE, qui se sont avérées favoriser la récupération. Bien que le bundle ABCDE soit soutenu par des preuves de haute qualité concernant son efficacité et sa sécurité, sa complexité rend souvent sa mise en œuvre complète difficile en pratique clinique, conduisant à une plus grande dépendance aux interventions pharmacologiques. La prévention pharmacologique peut inclure des suppléments comme la mélatonine pour améliorer la qualité du sommeil et éviter le délirium associé à la privation de sommeil. L'agoniste sélectif des récepteurs de la mélatonine, le ramelteon, raccourcit la latence d'endormissement et favorise le maintien du sommeil en modulant les signaux du noyau suprachiasmatique, réduisant potentiellement ainsi l'incidence du délirium. Cependant, certaines études n'ont trouvé aucune différence significative dans l'incidence du délirium par rapport au placebo, et des preuves solides de son efficacité font encore défaut. Une autre approche implique l'utilisation d'antipsychotiques comme l'halopéridol ou l'olanzapine. Néanmoins, la recherche indique que l'halopéridol ne raccourcit pas significativement la durée du délirium et pourrait être associé à une mortalité plus élevée à six mois. Des doses élevées d'halopéridol peuvent également induire une cardiotoxicité, y compris un allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointes et une hypotension. De plus, les agonistes des récepteurs GABA comme les benzodiazépines sont utilisés pour la sédation et l'anxiolyse chez les patients gravement malades, mais une utilisation prolongée est considérée comme augmentant le risque de délirium. La dexmédétomidine, un agoniste puissant et hautement sélectif des récepteurs adrénergiques α2, offre des propriétés sédatives, analgésiques, anxiolytiques et épargnant les opioïdes. Elle est largement utilisée en pratique clinique et, comparée à d'autres sédatifs, présente des avantages en réduisant les complications postopératoires et en raccourcissant la durée d'hospitalisation. Une étude prospective chez des patients atteints d'insuffisance respiratoire de type II recevant un support respiratoire non intubé a comparé la dexmédétomidine, le propofol et le rémifentanil pour la sédation et l'analgésie. Le groupe dexmédétomidine a montré des taux plus faibles d'échec du support respiratoire non intubé, une mortalité plus faible et des séjours plus courts en USI et à l'hôpital. Cependant, aucune directive actuelle ne recommande la dexmédétomidine pour la gestion de l'agitation ou du délirium survenant pendant un support respiratoire non intubé.

Le support respiratoire non intubé est largement utilisé en pratique clinique, mais son taux d'échec est considérable. Les études rapportent des taux d'échec allant de 15 % à 38 %, et jusqu'à 50 % dans certains contextes, chez les patients atteints d'insuffisance respiratoire aiguë. Une proportion de ces échecs peut être attribuée à de l'agitation ou à un délirium pendant la thérapie. Par exemple, une étude a révélé que 18,1 % des patients en USI développaient un délirium pendant une ventilation en pression positive non intubée, et le délirium était indépendamment associé à l'échec ventilatoire. Une mauvaise tolérance due à l'anxiété ou à l'inconfort est considérée comme un facteur clé de l'échec du support respiratoire non intubé. Une autre étude a rapporté une incidence de délirium de 18,18 % chez les patients recevant une oxygénothérapie séquentielle par canule nasale à haut débit après extubation. Pour les cas d'échec ventilatoire secondaire à de l'agitation ou à un délirium pendant un support non intubé, une sédation modérée est une stratégie recommandée pour améliorer les taux de réussite. Bien que la dexmédétomidine puisse réduire la durée de l'agitation chez les patients non intubés en USI, son effet sur le raccourcissement de la durée du délirium ou la prévention de l'intubation reste incertain, comme le suggère l'essai 4D chez les patients atteints de délirium hyperactif. De plus, la dexmédétomidine augmente significativement le risque de bradycardie et d'hypotension, et son étiquetage note des effets secondaires supplémentaires tels que maux de tête, sécheresse buccale, nausées, vomissements et fluctuations anormales de la température corporelle.

La kétamine, un dérivé de la phéncyclidine, fournit une anesthésie hémodynamiquement stable grâce à une stimulation sympathique centrale sans dépression respiratoire significative. La combinaison de kétamine et de dexmédétomidine a été associée à une meilleure compliance au masque ou au casque, un début de sédation plus rapide et une meilleure stabilité hémodynamique. Mécaniquement, la kétamine augmente les concentrations extracellulaires de noradrénaline et de dopamine de manière dépendante du temps et de la dose, tandis que la dexmédétomidine peut provoquer une bradycardie et une vasodilatation. Ainsi, leur combinaison peut produire des effets contrebalancés, donnant un résultat net « négatif négatif positif ». Un régime multimodal tel que l'eskétamine combinée à la dexmédétomidine pour la gestion de l'agitation ou du délirium pendant un support respiratoire non intubé pourrait offrir une approche prometteuse pour atteindre une sédation rapide, réduire l'incidence du délirium et maintenir la stabilité hémodynamique.

L'eskétamine, l'énantiomère S de la kétamine racémique, est considérée comme environ deux à trois fois plus puissante que le racémate et est associée à un profil d'effets indésirables plus favorable, incluant moins de symptômes psychotomimétiques. De faibles doses d'eskétamine se sont avérées réduire l'incidence et la sévérité de la toux liée à l'extubation chez les patients subissant une chirurgie laryngoscopique et diminuer l'incidence du délirium postopératoire et les niveaux de douleur chez les patients chirurgicaux âgés. Chez les patients âgés fragiles subissant une résection radicale laparoscopique pour des tumeurs gastro-intestinales, de faibles doses d'eskétamine ont abaissé les concentrations de biomarqueurs associés au délirium et ont efficacement réduit l'incidence du délirium postopératoire. Actuellement, la combinaison d'eskétamine et de dexmédétomidine a été utilisée dans divers contextes, y compris l'anesthésie peropératoire, la sédation procédurale pédiatrique, l'endoscopie gastro-intestinale, l'analgésie traumatique et la ventilation mécanique. Cependant, son utilité pour le délirium survenant pendant un support respiratoire non intubé n'a pas été formellement évaluée. Les travaux antérieurs de notre groupe de recherche ont confirmé que la combinaison est sûre et efficace pour la sédation chez les patients ventilés mécaniquement en USI, réduisant la durée de séjour en USI et le temps d'éveil sans augmenter l'hypotension ou la bradycardie, comparé à la dexmédétomidine seule. Sur la base de ces résultats préliminaires, cette étude examinera l'efficacité et la sécurité de l'eskétamine combinée à la dexmédétomidine pour la gestion du délirium hyperactif chez les patients en USI recevant un support respiratoire non intubé, dans le but de fournir de nouvelles perspectives pour améliorer les résultats liés au délirium chez les patients gravement malades.